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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-04-04 18:00
摘要
無(wú)定形固體分散體是提高難溶性藥物生物利用度最有效的策略之一,但其易受到處方因素、制備工藝、存儲(chǔ)條件和溶出條件等因素的影響從而在儲(chǔ)存期或溶出過(guò)程中結(jié)晶, 喪失溶出優(yōu)勢(shì)。此外, 體內(nèi)外環(huán)境的差異、表觀濃度與透膜通量之間的差異、體內(nèi)吸收過(guò)程的復(fù)雜性等影響因素使得無(wú)定形固體分散體的體外溶出不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收, 給固體分散體產(chǎn)品開(kāi)發(fā)帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)。
本文總結(jié)了關(guān)于無(wú)定形藥物固體分散體溶出與吸收的研究進(jìn)展, 期望為難溶性藥物無(wú)定形固體分散體制劑的開(kāi)發(fā)提供參考。
關(guān)鍵詞
無(wú)定形固體分散體; 難溶性藥物; 結(jié)晶; 體外溶出; 體內(nèi)吸收
正文
隨著分子設(shè)計(jì)、高通量篩選與組合化學(xué)、機(jī)器人自動(dòng)合成技術(shù)的發(fā)展, 涌現(xiàn)出越來(lái)越多低溶解度的候選藥物[1-3]。候選化合物較低的溶解度往往會(huì)導(dǎo)致較低的口服生物利用度, 給成藥帶來(lái)巨大的挑戰(zhàn)。有眾多的制劑學(xué)策略已用于提高難溶性藥物的溶解度, 如前藥、自乳化系統(tǒng)、固體分散體、納米晶、共晶、環(huán)糊精包合物、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體及膠束等技術(shù)[4-7]。其中, 無(wú)定形固體分散體(amorphous solid dispersion, ASD) 技術(shù)由于增溶效果好[8]、安全性高[9]、血藥濃度波動(dòng)小[4]、易于工業(yè)化生產(chǎn)[10]等優(yōu)勢(shì), 已成為難溶性藥物增溶的重要手段之一。
ASD 的溶出優(yōu)勢(shì)歸因于藥物無(wú)定形化和形成固體分散體。藥物無(wú)定形化后,藥物處于高能態(tài), 溶出時(shí)釋放的能量更大, 促進(jìn)了溶出, 即圖1 中Ec > Ed[6]; 同時(shí),溶出時(shí)無(wú)定形藥物無(wú)需克服晶態(tài)藥物溶出時(shí)所需的晶格能, 加快了溶出, 即圖1中Ea < Eb[4,7]。
Figure 1 The energy in dissolution processes of amorphous andcrystalline drugs, Ea and Eb are the energy barriers during the dissolution of theamorphous and crystalline states, respectively; Ec and Ed are the released energy duringthe dissolution of the amorphous and crystalline states, respectively
此外, 固體分散體增溶的機(jī)制還包括潤(rùn)濕性提高[5]、去過(guò)飽和與結(jié)晶行為受到抑制[8,11]、溶出時(shí)所需空化能減小[4,12]、表面活性劑增溶作用[5]等。綜上, 藥物無(wú)定形化和分子層面的分散特性共同促進(jìn)了ASD 的溶出行為, 使得ASD 技術(shù)成為提高難溶性藥物溶解度最有效的方法之一。
雖然 ASD 技術(shù)具有顯著的增溶效果, 但無(wú)定形藥物溶出時(shí)可能受多種因素影響而導(dǎo)致結(jié)晶, 溶出過(guò)程中可能伴隨發(fā)生多種物理變化, 如液-液相分離[13-16]、表面活性劑的增溶作用[17,18]、無(wú)定形藥物表面結(jié)晶[11,19]和表面相分離[20]以及藥物過(guò)飽和溶液的去過(guò)飽和[21,22]等現(xiàn)象, 進(jìn)而影響ASD 的溶出行為。上述物理變化中最為常見(jiàn)的現(xiàn)象為過(guò)飽和溶液的去過(guò)飽和以及無(wú)定形制劑的表面結(jié)晶。去過(guò)飽和是指ASD 溶出形成過(guò)飽和溶液, 易析出晶體從而導(dǎo)致溶液中藥物濃度降低的現(xiàn)象[8]; 表面結(jié)晶是指無(wú)定形藥物表面存在的一種速率更快的結(jié)晶行為[11,19]。
由于無(wú)定形藥物溶出時(shí)易發(fā)生結(jié)晶, 導(dǎo)致過(guò)飽和溶液中藥物的濃度降低, 因此添加抑制結(jié)晶的輔料可有效緩解上述問(wèn)題。根據(jù)輔料對(duì)結(jié)晶的抑制效果, 無(wú)定形藥物的溶出曲線可分為彈簧模型或彈簧-降落傘模型。當(dāng)輔料抑制結(jié)晶效果較差時(shí), 藥物溶出快速形成過(guò)飽和溶液, 但由于快速去過(guò)飽和與無(wú)定形藥物表面結(jié)晶等原因, 溶液中藥物濃度驟降, 溶出曲線表現(xiàn)為彈簧模型; 如果加入的輔料能有效抑制藥物溶出過(guò)程中的結(jié)晶, 從而延長(zhǎng)過(guò)飽和溶液的狀態(tài), 此時(shí)溶出曲線為彈簧-降落傘模型[23]。
此外, ASD 的體內(nèi)溶出和吸收過(guò)程會(huì)受到生理環(huán)境和給藥方案等因素的影響。Newman 等[24]的統(tǒng)計(jì)表明, 在報(bào)道的ASD 案例中, 有8%的ASD 生物利用度反而降低。因此明確ASD 體外溶出和體內(nèi)吸收的相關(guān)影響因素及內(nèi)在機(jī)制具有重要意義。本文首先介紹ASD 具有溶出優(yōu)勢(shì)的相關(guān)機(jī)制, 及ASD 溶出的各種影響因素, 闡述現(xiàn)階段通過(guò)ASD 溶出結(jié)果預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收面臨的挑戰(zhàn), 最后介紹近年來(lái)ASD 制劑研發(fā)的相關(guān)進(jìn)展, 旨在為ASD 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)提供借鑒和參考。
1 ASD 體外溶出的影響因素
1.1 處方因素
1.1.1 藥物自身性質(zhì)
藥物無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)之間的能量差異、無(wú)定形態(tài)的物理穩(wěn)定性和成膠性對(duì)ASD 溶出具有較大影響。首先, 藥物無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)間的能量差異會(huì)影響其無(wú)定形的增溶效果, 不同藥物的無(wú)定形溶出優(yōu)勢(shì)不同, 即使結(jié)構(gòu)類似物也可能存在顯著差異。如相比于利托那韋, 阿扎那韋的無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)之間能量差異更大,其無(wú)定形溶出優(yōu)勢(shì)也更顯著[25]。其次, 不同藥物的無(wú)定形態(tài)自身結(jié)晶趨勢(shì)不同,結(jié)晶趨勢(shì)較強(qiáng)的無(wú)定形藥物在儲(chǔ)存期間結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn)較大, 一旦ASD 發(fā)生結(jié)晶, 溶出優(yōu)勢(shì)將降低。Edueng 等[26]研究發(fā)現(xiàn), 無(wú)定形酮康唑在25 ℃/75% 相對(duì)濕度儲(chǔ)存2天后結(jié)晶度達(dá)到23%, 體外溶出降低了50%, 溶出時(shí)最大濃度與晶態(tài)溶解度相當(dāng)。
結(jié)晶速率快的藥物在溶出時(shí)往往固體表面結(jié)晶速率及溶液去過(guò)飽和速率均較快,從而降低溶出。此外, 某些無(wú)定形藥物接觸溶出介質(zhì)后, 自身形成膠狀物質(zhì)對(duì)ASD 溶出也有一定影響。如無(wú)定形鹽酸魯拉西酮接觸溶出介質(zhì)后發(fā)生凝膠化,導(dǎo)致其溶出度低于晶態(tài)[27]。綜上, 選擇無(wú)定形態(tài)與晶態(tài)能量差異較大、結(jié)晶趨勢(shì)較弱、結(jié)晶速率較慢的藥物, 更有利于ASD 制劑的開(kāi)發(fā)。這些性質(zhì)分別與藥物的結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)和熔化焓[25]、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度[28]等因素有一定相關(guān)性。藥物自身理化性質(zhì)對(duì)ASD 溶出行為影響顯著, 因此處方開(kāi)發(fā)前需對(duì)藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行全面分析。
1.1.2 載藥量
ASD 載藥量不同有可能改變ASD 的溶出機(jī)制。根據(jù)高分子和藥物釋放速率的相對(duì)快慢, ASD 溶出機(jī)制分為3 種 (圖2)[29]。
當(dāng)高分子釋放速率較慢時(shí), 藥物需通過(guò)高分子層擴(kuò)散到溶液主體, 此時(shí)溶出行為受載體控制 (carrier controlled);當(dāng)藥物和高分子同步快速釋放時(shí), 能產(chǎn)生過(guò)飽和溶液, 此時(shí)溶出機(jī)制為溶出控制釋放 (dissolution controlled); 當(dāng)高分子釋放速率較快時(shí), ASD 顆粒表面藥物含量提高, 溶出行為受藥物控制 (drug controlled), 此時(shí)如果無(wú)定形藥物的物理穩(wěn)定性較差, 可能會(huì)誘發(fā)表面結(jié)晶, 從而阻止后續(xù)藥物溶出, 難以繼續(xù)生成并維持過(guò)飽和溶液[30]。當(dāng)ASD 的載藥量發(fā)生變化, 可能導(dǎo)致上述溶出機(jī)制的改變, 從而影響溶出。Que 等[20]研究表明, 當(dāng)載藥量超過(guò)臨界值時(shí), ASD 的溶出機(jī)制主要為藥物控制釋放, 該作者認(rèn)為這是由于高載藥量的ASD 溶出時(shí)發(fā)生了表面相分離, 在片劑表面上形成了富藥相而阻礙了片劑內(nèi)部物質(zhì)的進(jìn)一步溶出。從臨床順應(yīng)性的角度來(lái)看, 高載藥量的制劑通常會(huì)有更多的優(yōu)勢(shì)。但ASD 開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)充分研究和評(píng)估高載藥量制劑可能帶來(lái)的溶出結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn)。
1.1.3 高分子輔料
高分子聚合物作為 ASD 的載體材料, 對(duì)藥物溶出釋放往往具有決定性影響,不僅可抑制無(wú)定形態(tài)藥物結(jié)晶, 同時(shí)還能維持藥物的過(guò)飽和狀態(tài)。高分子有多種不同分類方式, 對(duì)于藥用高分子, 常根據(jù)單體或溶解性進(jìn)行分類。按單體分類, 可分為聚維酮類、聚乙二醇類、纖維素類、聚丙烯酸類等; 按溶解性分類, 可分為無(wú)pH 依賴型、酸溶型和堿溶型等。由于高分子的溶解性會(huì)顯著影響ASD 藥物釋放行為, 因此對(duì)ASD 制劑開(kāi)發(fā)中選擇高分子具有一定指導(dǎo)意義。高分子影響ASD 溶出的機(jī)制可總結(jié)為以下幾點(diǎn)。
1.1.3.1 高分子降低去過(guò)飽和速率
高分子可通過(guò)藥物-高分子相互作用、增加溶液黏度、晶面吸附等多種機(jī)制抑制去過(guò)飽和。Amponsah-Efah 等[31]運(yùn)用超速離心技術(shù), 表明溶液中藥物-高分子相互作用越強(qiáng), 去過(guò)飽和行為越弱。Hanada 等[32]研究表明, 雖然高黏度型羥丙甲基纖維素 (hydroxypropyl methylcellulose,HPMC) 與藥物的相互作用弱于低黏度型HPMC, 但高黏度型HPMC 增加了溶液黏度和藥物結(jié)晶時(shí)所受的位阻, 因此抑制過(guò)飽和溶液析晶的能力更強(qiáng)。此外,Schram 等[22]研究發(fā)現(xiàn), 醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, HPMCAS) 通過(guò)吸附在晶面上, 抑制非洛地平過(guò)飽和溶液的析晶。
1.1.3.2 高分子包衣抑制溶出表面結(jié)晶
高分子可抑制藥物表面結(jié)晶從而改善ASD 的溶出行為。Li 等[11]通過(guò)對(duì)無(wú)定形吲哚美辛表面進(jìn)行殼聚糖包衣, 抑制了儲(chǔ)存和溶出過(guò)程的表面結(jié)晶, 從而改善了藥物溶出。1.1.3.3 高分子增加了儲(chǔ)存期ASD 物理穩(wěn)定性 ASD 在儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生結(jié)晶, 即使ASD 中含有少量藥物晶體, 體外溶出和體內(nèi)吸收均可能顯著降低。當(dāng)處方設(shè)計(jì)合理時(shí), ASD 長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存后不會(huì)因結(jié)晶而喪失溶出優(yōu)勢(shì)。如硝苯地平-共聚維酮-聚甲丙烯酸銨酯ASD 在室溫儲(chǔ)存25 年后, 未發(fā)生明顯結(jié)晶或化學(xué)降解,溶出行為與新制備的ASD 差異不大[33]。
1.1.3.4 高分子控制藥物釋放速率
Sun 等[34]研究表明, 不同種類的高分子可調(diào)控ASD 釋放速率, 從而影響溶出行為。當(dāng)處方中加入易溶性高分子, ASD 的溶出速率較快, 溶液迅速達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài), 易導(dǎo)致體系快速成核與析晶; 相反, 當(dāng)處方中加入難溶性高分子, ASD 的溶出速率較慢, 體系能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持過(guò)飽和度。Ojo 等[35]研究發(fā)現(xiàn), 相較于難溶性高分子, ASD 處方中添加水溶性高分子后藥物釋放速率更快。但對(duì)于殘留有晶體的ASD, 藥物快速溶出使得殘留的藥物晶體被釋放出來(lái), 易成為晶體生長(zhǎng)的位點(diǎn), 導(dǎo)致ASD 溶出形成的過(guò)飽和溶液快速析晶, 從而降低溶出。因此高分子的溶出釋放將影響藥物的釋放速率, 從而改變藥物在胃腸道釋放過(guò)程中過(guò)飽和度的形成快慢。
1.1.3.5 高分子控制藥物定位釋放
高分子可在一定程度上調(diào)控ASD 在體內(nèi)的定位釋放。Winslow 等[36]通過(guò)將腸溶性高分子作為ASD 載體, 控制藥物腸道定位釋放, 解決了利福丁在胃部溶出時(shí)酸性環(huán)境降解的問(wèn)題, 實(shí)現(xiàn)了增加溶解度和溶液中化學(xué)穩(wěn)定性的平衡。
1.1.3.6 高分子影響ASD 的崩解行為
高分子對(duì)ASD 崩解的影響也會(huì)影響藥物的釋放。Zhang 等[37]研究發(fā)現(xiàn), ASD 處方中加入疏水性高分子HPMCAS 比加入親水性高分子乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物 (polyvinylpyrrolidone vinylacetatecopolymer, PVP/VA) 或HPMC 崩解更快, 從而釋放速度更快。該作者認(rèn)為這是由于親水性高分子接觸水后易于膠化, 導(dǎo)致溶出介質(zhì)難以進(jìn)入片劑內(nèi)部, 阻礙了ASD 片劑的崩解, 從而抑制了藥物溶出與釋放。
1.1.3.7 高分子影響液-液相分離 (liquid-liquid phase separation, LLPS) 形成
對(duì)于結(jié)晶較慢的藥物, 當(dāng)溶液中的藥物濃度超過(guò)無(wú)定形溶解度時(shí), 藥物以無(wú)定形富藥相的形式形成納米粒, 這種現(xiàn)象稱為L(zhǎng)LPS[29]。無(wú)定形富藥相又被視為過(guò)飽和溶液的儲(chǔ)庫(kù)和結(jié)晶的前體, 前者可進(jìn)一步維持過(guò)飽和度從而促進(jìn)溶出, 而后者將誘導(dǎo)結(jié)晶從而降低溶出, 因此該富藥相對(duì)溶出的利弊取決于藥物的結(jié)晶速率[13]。Taylor 等[38]根據(jù)藥物-水不同比例下的混合吉布斯自由能圖 (圖3), 指出溶液中藥物濃度不同時(shí), 形成LLPS 的難易程度不同。
高分子通過(guò)穩(wěn)定LLPS 或降低無(wú)定形藥物溶解度而影響溶出。多篇相關(guān)報(bào)道表明, 高分子可通過(guò)吸附在藥物富藥相表面或混入藥物富藥相中, 抑制相分離液滴的聚集和熟化, 穩(wěn)定了液-液相分離體系從而維持了藥物較高的過(guò)飽和度[15,39,40]。Ueda 等[39]將HPMC 抑制布洛芬ASD 溶出時(shí)的析晶歸因于高分子抑制了藥物富藥相中藥物的運(yùn)動(dòng)性, 而非高分子對(duì)游離態(tài)藥物的作用。但高分子也可能混入LLPS 的藥物富藥相中, 降低藥物的化學(xué)勢(shì)從而降低無(wú)定形藥物溶解度[40]。
通常藥物的化學(xué)勢(shì)是指溶液中藥物的自由能, 由于該值與透膜通量相關(guān), 所以化學(xué)勢(shì)的降低同時(shí)也降低了透膜通量, 不利于體內(nèi)吸收[29,40,41]。因此, 既能穩(wěn)定LLPS 又不影響無(wú)定形溶解度的高分子能提供更優(yōu)異的溶出和吸收性質(zhì)。
因此建議ASD 開(kāi)發(fā)過(guò)程中, 應(yīng)當(dāng)綜合考慮高分子對(duì)無(wú)定形藥物結(jié)晶行為、釋放動(dòng)力學(xué)以及LLPS 形成的影響, 針對(duì)不同ASD 制劑所面臨的具體問(wèn)題, 合理選擇高分子輔料。此外, 在充分理解高分子影響ASD 溶出機(jī)制的基礎(chǔ)上, 可篩選出合適的高分子輔料組合, 以期發(fā)揮協(xié)同作用提高ASD 的溶出。
1.1.4 表面活性劑
ASD 處方中常加入表面活性劑, 通?？蛇M(jìn)一步增加藥物溶解度, 目前已有相關(guān)ASD 產(chǎn)品上市。如治療囊性纖維化的Orkambi®, 其處方中添加了表面活性劑十二烷基磺酸鈉 (sodium lauryl sulfate, SLS)[10]。Wang 等[18]系統(tǒng)研究了不同表面活性劑對(duì)硝苯地平過(guò)飽和溶液的影響, 結(jié)果表明SLS 等6 種表面活性劑對(duì)藥物的增溶作用和維持過(guò)飽和溶液的能力不同, 這兩點(diǎn)被認(rèn)為是表面活性劑影響ASD 溶出所形成的過(guò)飽和溶液的主要因素。同時(shí), 還需關(guān)注高分子和表面活性劑共同對(duì)ASD 溶出的影響。部分高分子與表面活性劑聯(lián)用時(shí), 如PVP/VA 與?；悄懰徕c, 可起到協(xié)同抑制結(jié)晶的作用, 其原因在于表面活性劑與高分子的結(jié)合位點(diǎn)不同從而增加吸附面積, 或表面活性劑增加了高分子對(duì)藥物的親和性[18]。
但Chen 等[42]研究發(fā)現(xiàn), 由于SLS 圍繞HPMCAS 自組裝形成膠束, 以及SLS 與HPMCAS 的相互作用減弱了HPMCAS 的抑晶效果, 表面活性劑SLS 的加入反而使含HPMCAS 的ASD 溶出降低。由于越來(lái)越多的ASD 處方中添加了外源性或內(nèi)源性表面活性劑, 表面活性劑對(duì)ASD 體外溶出和體內(nèi)吸收的影響不可忽視, 理解表面活性劑影響ASD 溶出的本質(zhì)原因有助于設(shè)計(jì)處方時(shí)選擇合適的表面活性劑以及預(yù)判ASD 體內(nèi)吸收行為。因此在ASD 開(kāi)發(fā)過(guò)程中選擇表面活性劑時(shí), 除了考慮其增溶能力外, 建議還需考察表面活性劑的加入對(duì)ASD 儲(chǔ)存和溶出時(shí)物理穩(wěn)定性的影響。此外, 即使ASD 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中不加入表面活性劑, 也應(yīng)考慮內(nèi)源性表面活性劑對(duì)ASD 制劑體內(nèi)溶出與吸收的影響。
1.1.5 其他常見(jiàn)輔料
ASD 制劑中除了藥物、高分子及表面活性劑外, 還可添加其他功能性輔料。其他功能性輔料可能通過(guò)影響ASD 崩解行為從而間接影響ASD 的溶出。如Heng 等[43]通過(guò)向處方中添加1%~4%疏水性硅膠Aeroperl® R972, 抑制了溶出時(shí)無(wú)定形吲哚美辛的膠化行為, 從而改善了溶出。Takano 等[44]的研究也表明, 分別在處方中加入碘化鉀、氯化鉀等4 種鹽后, 僅2%的添加量就能顯著改變伊曲康唑-HPMC ASD 的溶出行為。其背后的原因在于鹽溶離子抑制了HPMC 的成膠現(xiàn)象, 促進(jìn)藥物釋放; 鹽析離子對(duì)ASD 溶出的影響則恰好相反。此外, Agrawal 等[45]系統(tǒng)研究了崩解劑對(duì)ASD 溶出的影響, 結(jié)果表明交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的促進(jìn)崩解效果最好。另外, 泡騰劑碳酸氫鈉可促進(jìn)ASD 片劑的崩解, 但效果不如無(wú)機(jī)鹽氯化鈉[46]。
1.2 制備工藝
ASD 不同加工過(guò)程可能會(huì)導(dǎo)致ASD 產(chǎn)品質(zhì)量不同, 進(jìn)而對(duì)后續(xù)的溶出造成影響。如對(duì)比電紡絲法和噴霧干燥法制備的螺內(nèi)酯-PVP/VA ASD[47], 后者溶出效果較差, 借助偏光顯微鏡證實(shí)了噴霧干燥制備的ASD 產(chǎn)品有一定的結(jié)晶度。該作者認(rèn)為由于噴霧干燥過(guò)程中溶劑蒸發(fā)速率慢, 因此在制備ASD 的過(guò)程中隨著溶劑的緩慢蒸發(fā), 可能誘發(fā)了結(jié)晶。除了不同工藝, 同種工藝的不同參數(shù)也會(huì)導(dǎo)致ASD 質(zhì)量不同, 從而影響溶出。Moseson 等[48]通過(guò)控制熱熔擠出的加工溫度和時(shí)間等參數(shù)制備了殘留不同藥物晶體含量的ASD, 結(jié)果顯示結(jié)晶度越高的ASD 在溶出過(guò)程中的去過(guò)飽和現(xiàn)象越明顯。如果熱熔擠出工藝條件控制不佳,比卡魯胺-PVP/VA ASD 內(nèi)部會(huì)殘余部分比卡魯胺穩(wěn)定晶型, 溶出時(shí)所能達(dá)到的過(guò)飽和度較低, 殘余的晶體更易誘發(fā)無(wú)定形藥物的固相結(jié)晶, 同時(shí)伴隨藥物濃度下降的去過(guò)飽和現(xiàn)象[49]。綜上, 不同工藝或同種工藝的不同參數(shù)均會(huì)造成ASD產(chǎn)品質(zhì)量和后續(xù)釋放行為的差異。因此需合理設(shè)計(jì)相關(guān)ASD 工藝,可考慮過(guò)程分析技術(shù) (PAT) 等手段，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)工藝參數(shù)以確保產(chǎn)品質(zhì)量。此外, 開(kāi)發(fā)新的ASD 制備工藝也是未來(lái)的研究方向之一。
1.3 存儲(chǔ)條件
由于 ASD 制劑存在運(yùn)輸期和存儲(chǔ)期, 不可忽略存儲(chǔ)條件影響ASD 物理狀態(tài)從而影響后續(xù)ASD 溶出的可能性。其中, 儲(chǔ)存溫度和儲(chǔ)存濕度對(duì)ASD 儲(chǔ)存期物理穩(wěn)定性的影響尤為顯著, 當(dāng)存儲(chǔ)期發(fā)生結(jié)晶, ASD 的溶出優(yōu)勢(shì)將降低[28]。Tian等[50]研究發(fā)現(xiàn)在不同溫度及濕度的加速條件下儲(chǔ)存后, ASD 的結(jié)晶度不同。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn), ASD 中藥物的結(jié)晶程度與藥物溶出釋放量呈線性負(fù)相關(guān), 而與溶出速率不存在相關(guān)性。因此儲(chǔ)存條件主要通過(guò)誘導(dǎo)無(wú)定形藥物在儲(chǔ)存期間的結(jié)晶從而間接影響溶出與吸收。在開(kāi)發(fā)ASD 處方時(shí), 可考慮設(shè)計(jì)防潮包裝, 增加對(duì)制劑的保護(hù)。其次, 在設(shè)計(jì)處方時(shí)可添加合適的輔料來(lái)調(diào)節(jié)藥物的宏觀分子運(yùn)動(dòng)性, 該指標(biāo)通常通過(guò)藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度衡量。經(jīng)驗(yàn)性規(guī)律表明, 當(dāng)ASD 制劑的儲(chǔ)存溫度遠(yuǎn)低于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 (相差超過(guò)50 ℃以上時(shí)), 此時(shí)無(wú)定形藥物的分子運(yùn)動(dòng)很慢, 通常具有優(yōu)良的物理穩(wěn)定性[28]。因此可通過(guò)加入抑制無(wú)定形藥物分子運(yùn)動(dòng)的輔料及提高其含量, 提高ASD 制劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度, 從而增加制劑穩(wěn)定性。
1.4 溶出條件
溶出條件相關(guān)的各因素中影響最顯著的是溶液 pH 值。pH 通過(guò)改變?nèi)芙舛?、影響溶出微環(huán)境和離子吸附抑制析晶等顯著影響ASD 溶出。與其他普通制劑類似, 溶解度改變假說(shuō)認(rèn)為pH 會(huì)改變藥物晶態(tài)和無(wú)定形態(tài)的溶解度, 進(jìn)而影響溶出行為。Indulkar 等[14]研究發(fā)現(xiàn), 隨著pH 的降低, 克霉唑等3 種弱堿性藥物的無(wú)定形態(tài)和晶態(tài)溶解度均增加, 但是兩者比值保持不變。微環(huán)境pH 差異性假說(shuō)認(rèn)為過(guò)飽和溶液析晶時(shí), 溶液本體和顆粒表面微環(huán)境的pH 不同, 導(dǎo)致去過(guò)飽和行為上的差異。Chen 等[51]的研究表明, 加入氫氧化鈉后, 吲哚美辛-PVP/VA ASD溶出增加。該作者認(rèn)為無(wú)定形吲哚美辛與氫氧化鈉形成了無(wú)定形鹽, 當(dāng)這種高溶解度鹽釋放時(shí), 增加了顆粒溶出時(shí)擴(kuò)散層微環(huán)境的pH 值, 從而進(jìn)一步促進(jìn)了吲哚美辛的溶出。離子吸附假說(shuō)認(rèn)為過(guò)飽和溶液析晶時(shí), 析出的晶體在生長(zhǎng)過(guò)程中其晶面會(huì)吸附離子化藥物或高分子, 占據(jù)非離子化藥物結(jié)晶生長(zhǎng)位點(diǎn)[21,22]。由于不同pH 下晶面吸附程度或吸附構(gòu)象不同, 從而導(dǎo)致去過(guò)飽和行為上的差異。如吲哚美辛在較高pH 時(shí)下去過(guò)飽和速率更慢, 這是由于吲哚美辛晶面吸附電離的吲哚美辛從而抑制進(jìn)一步析晶, 因此能維持較高的過(guò)飽度[21]。此外, Schram 等[22]研究發(fā)現(xiàn), 不同pH 環(huán)境下HPMCAS 對(duì)非洛地平過(guò)飽和溶液的抑晶作用存在差異, 其原因在于不同pH 下高分子構(gòu)象不同, 對(duì)藥物晶面的吸附能力不同。由于pH 對(duì)ASD 溶出影響的復(fù)雜性及體內(nèi)吸收過(guò)程中pH 的改變, 在設(shè)計(jì)體外溶出實(shí)驗(yàn)條件時(shí), 應(yīng)充分考慮體內(nèi)環(huán)境的pH 變化情況。如可在溶出前期使用酸性介質(zhì),溶出后期改用堿性介質(zhì)的方法, 更好模擬體內(nèi)真實(shí)情況, 降低體內(nèi)外差異風(fēng)險(xiǎn)。
ASD 在固態(tài)條件下維持穩(wěn)定, 是其維持溶出優(yōu)勢(shì)的前提條件。因此在處方篩選時(shí), 特別是選擇高分子載體材料時(shí), 應(yīng)兼顧ASD 固態(tài)條件下的穩(wěn)定性和快速溶出速率。
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2 ASD 體內(nèi)吸收
ASD 增溶的最終目的是提高難溶性藥物的體內(nèi)吸收生物利用度。根據(jù)Newman 等[24]的統(tǒng)計(jì), 約有82%的研究表明ASD 與原料藥相比能提高生物利用度, 且主要通過(guò)促進(jìn)藥物溶出從而促進(jìn)吸收。此外, 抑制P 糖蛋白外排、促滲透作用、胃腸道的生物黏附、磷脂雙分子層擾動(dòng)及防止pH 和代謝帶來(lái)的降解等因素也可能促進(jìn)藥物吸收[52]。雖然普遍認(rèn)為ASD 通過(guò)改善溶出從而增加生物利用度, 但Newman 等[24]的統(tǒng)計(jì)也表明, ASD 制劑體外溶出預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收僅有78%的準(zhǔn)確率。了解體內(nèi)吸收與體外溶出差異的本質(zhì)原因, 有利于合理設(shè)計(jì)體外溶出條件, 并提高開(kāi)發(fā)早期通過(guò)體外溶出快速判斷體內(nèi)吸收的效率。造成ASD 體內(nèi)-體外相關(guān)性不理想的主要影響因素如下。
2.1 體內(nèi)生理環(huán)境和體外溶出條件差異
ASD 制劑進(jìn)入體內(nèi)后, 其溶出與吸收會(huì)受到pH 環(huán)境改變和內(nèi)源性表面活性劑的影響?，F(xiàn)有藥物中約75%為弱堿性藥物[53], 對(duì)于弱堿性藥物, 體內(nèi)吸收過(guò)程中經(jīng)歷胃部和腸道的酸堿性環(huán)境變化, 可能導(dǎo)致溶解度驟降。而現(xiàn)有文獻(xiàn)中的溶出條件往往是靜態(tài)單一pH 條件, 無(wú)法模擬體內(nèi)pH 的動(dòng)態(tài)變化, 因此難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收。Indulkar 等[14]根據(jù)臨床上藥物推薦劑量、服藥時(shí)推薦飲水量及體內(nèi)吸收相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析, 發(fā)現(xiàn)ASD 體內(nèi)溶出時(shí)LLPS 現(xiàn)象是否發(fā)生, 受到藥物的pKa、胃腸道pH 值及給藥劑量等因素的綜合影響。其次, 現(xiàn)有生物相關(guān)性溶出介質(zhì)中, 包含膽鹽牛磺膽酸鈉和卵磷脂[54,55]。體內(nèi)膽鹽中占據(jù)大部分比例的并非牛磺膽酸鈉, 內(nèi)源性表面活性劑也并非只有?；悄懰徕c和卵磷脂, 因此現(xiàn)有生物相關(guān)性溶出介質(zhì)具有一定的局限性[54]。多篇相關(guān)工作表明, 不同膽鹽對(duì)藥物的增溶效果、抑制溶液析晶效果及對(duì)藥物熱力學(xué)活度和透膜的影響均不相同, 因此不同膽鹽對(duì)藥物的影響是相互不可代替的[41,54]。Enright 等[55]研究了其他內(nèi)源性表面活性劑, 結(jié)果表明膽固醇抑制了阿扎那韋的成核, 而溶血卵磷比磷脂則促進(jìn)了阿扎那韋的成核。
由于不同患者的生理環(huán)境有所不同, 體外溶出研究同樣難以準(zhǔn)確模擬。VanDen Abeele 等[56]通過(guò)對(duì)比單一服用Norvir®及Norvir®/質(zhì)子泵抑制劑藥物聯(lián)用的血藥濃度曲線, 模擬比較正常患者與胃酸分泌較少患者對(duì)ASD 制劑吸收的差異。結(jié)果表明服用質(zhì)子泵抑制劑后, 5 位志愿者中有3 位藥物吸收降低, 1 位藥物吸收增加, 1 位吸收不變。該作者解釋為質(zhì)子泵抑制劑可能會(huì)減少胃腸液量, 從而改變了藥物在胃腸道的吸收行為。
由于 ASD 體內(nèi)吸收與體外溶出種種因素的不同, 現(xiàn)階段ASD 制劑的體內(nèi)-體外相關(guān)性并不能令人滿意。理解ASD 體內(nèi)外環(huán)境的差異, 有利于在開(kāi)發(fā)早期通過(guò)體外溶出預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收, 從而促進(jìn)ASD 制劑的開(kāi)發(fā)。具體而言, 應(yīng)在設(shè)計(jì)體外溶出條件時(shí)盡量使用與生理環(huán)境相關(guān)性較好的介質(zhì), 以便減少由于體內(nèi)外差異所導(dǎo)致的相關(guān)性誤差。
2.2 表觀濃度與透膜通量之間的差異
現(xiàn)有文獻(xiàn)中過(guò)飽和度的概念往往被定義為表觀濃度與晶態(tài)溶解度之比, 但藥物透膜通量并不一定與藥物表觀濃度直接相關(guān), 而是與熱力學(xué)活度直接相關(guān)。Raina 等[57]分別測(cè)定了添加/不添加維生素E 聚乙二醇琥珀酸酯 (D-α-tocopherol polyethyleneglycol 1000 succinate, TPGS) 的非洛地平混懸液的透膜通量, 結(jié)果表明雖然TPGS 的加入增加了藥物表觀濃度, 但兩種混懸液中藥物的熱力學(xué)活度均與晶態(tài)藥物相同, 因此透膜通量相同。由于透膜通量相較于體外溶出度更能反映ASD 體內(nèi)吸收情況, 因此體外溶出實(shí)驗(yàn)中用表觀濃度計(jì)算的溶出度存在一定的局限性[16]。
表觀濃度與熱力學(xué)活度的差異可能是由于ASD 在溶出過(guò)程中形成的LLPS和表面活性劑的增溶作用等。由于ASD 體內(nèi)吸收時(shí)只有未電離的游離態(tài)藥物才能被吸收, 而未電離的游離態(tài)藥物濃度與熱力學(xué)活度相關(guān), 因此透膜通量與熱力學(xué)活度而非表觀濃度有關(guān)[29]。Lu 等[41]通過(guò)透膜實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn), 當(dāng)藥物濃度低于無(wú)定形溶解度時(shí), 透膜通量隨藥物濃度的增加而增加; 當(dāng)濃度增加至無(wú)定形溶解度時(shí), 體系產(chǎn)生LLPS 現(xiàn)象, 未電離的游離藥物濃度保持不變, 透膜通量不再增加。同時(shí)Elkhabaz 等[17]的研究表明, 雖然泊沙康唑和阿扎那韋在6 種生理模擬介質(zhì)中的表觀濃度不同, 但最大透膜通量相似, 熱力學(xué)活度相差不大。這說(shuō)明溶液中游離藥物的濃度是相似的, 表觀濃度的改變?cè)从谛纬傻哪z束中藥物含量存在差異, 由于溶液中形成的膠束不能透膜吸收, 因此泊沙康唑和阿扎那韋在6 種生理模擬介質(zhì)中的吸收透膜行為相似。同時(shí)輔料也可通過(guò)其他方式影響滲透, 如HPMC 可通過(guò)降低磷脂雙層排列的緊密性促進(jìn)姜黃素的膜滲透性[58]。
在 ASD 溶出時(shí)可能產(chǎn)生的LLPS 現(xiàn)象和內(nèi)源性表面活性劑增溶作用的綜合影響下, 藥物表觀濃度和熱力學(xué)活度往往會(huì)解耦, 從而造成體外溶出表觀濃度與體內(nèi)吸收生物利用度不完全等效。此外, ASD 處方中可能存在促吸收的輔料也是造成體內(nèi)外相關(guān)性差異的原因之一。因此評(píng)價(jià)ASD 時(shí), 應(yīng)當(dāng)結(jié)合體外溶出實(shí)驗(yàn)中由表觀濃度計(jì)算得到的溶出度和體外透膜吸收實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的透膜通量, 兩者相結(jié)合可提高體內(nèi)外溶出與吸收行為的相關(guān)性。此外, Caco-2 細(xì)胞滲透性等相關(guān)實(shí)驗(yàn)有助于提高預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收的準(zhǔn)確性。
2.3 體內(nèi)吸收過(guò)程的復(fù)雜性
雖然體外溶出中常用非漏槽條件來(lái)模擬體內(nèi)吸收時(shí) ASD 形成的過(guò)飽和溶液,但仍與實(shí)際體內(nèi)吸收環(huán)境有所差別。對(duì)于體外溶出, 溶液中的藥物僅會(huì)由于溶液析晶而濃度降低; 但對(duì)于體內(nèi)吸收, 藥物濃度還受到吸收的影響。在一項(xiàng)他克莫司上市ASD 產(chǎn)品的對(duì)比研究中, 雖然體外溶出中Accord®結(jié)晶趨勢(shì)高于Prograf®, 但在體內(nèi)溶出時(shí)Accord®釋放速率更快, 藥物迅速被吸收, 降低了該ASD 制劑體內(nèi)溶出過(guò)程中析晶的風(fēng)險(xiǎn), 因此兩種ASD 制劑的體內(nèi)生物利用度相似[59]。
此外, 在ASD 體內(nèi)吸收過(guò)程中, 可能在胃腸道中形成LLPS, 作為儲(chǔ)庫(kù)不斷將藥物釋放至溶液中。Ueda 等[39]發(fā)現(xiàn)溶液中游離的布洛芬與LLPS 富藥相中的布洛芬存在動(dòng)態(tài)交換。這種動(dòng)態(tài)的相互交換可能會(huì)影響ASD 的生物利用度。
Wilson 等[16]研究表明, 雖然恩雜魯胺-PVP/VA (1∶1 w/w 和1∶9 w/w) ASD 和恩雜魯胺-HPMCAS (1∶1 w/w) ASD 溶出形成了最大過(guò)飽和度相似的溶液, 但僅恩雜魯胺-PVP/VA (1∶9 w/w) ASD 溶出時(shí)形成了LLPS, LLPS 的儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)使得藥物在溶液中濃度在較長(zhǎng)時(shí)間維持較高水平, 生物利用度顯著提高。
相較于體外溶出, 體內(nèi)吸收過(guò)程中藥物的行為更復(fù)雜, 使得預(yù)測(cè)生物利用度更困難。因此在現(xiàn)有溶出裝置中, 可考慮增加吸收室或運(yùn)用兩相溶出評(píng)價(jià)ASD的體外釋放與吸收行為。體外溶出實(shí)驗(yàn)盡可能模擬體內(nèi)吸收過(guò)程, 建立體外溶出-吸收過(guò)程的實(shí)驗(yàn)方法。
2.4 其他因素
雖然體外溶出相關(guān)條件可精確控制, 但服藥方式的不同仍可能導(dǎo)致ASD 體內(nèi)吸收不同。Pas 等[60]研究了研磨對(duì)上市ASD 制劑體外溶出的影響, 結(jié)果表明研磨使得ASD 體外溶出改變, 但對(duì)體內(nèi)吸收的影響仍需進(jìn)行生物等效性研究。Sironi 等[61]發(fā)現(xiàn)ASD 制劑與水共同給藥于大鼠時(shí), 生物利用度與晶態(tài)相同; 而如果僅將ASD 制劑給藥于大鼠, 生物利用度相較晶態(tài)增加了4 倍。該作者推測(cè),ASD 制劑的體內(nèi)吸收行為受到以下幾點(diǎn)因素的協(xié)同影響：制劑溶出過(guò)程中發(fā)生結(jié)晶、溶出過(guò)快使得藥物在胃中析出，腸道中供吸收的藥物濃度降低以及膠囊殼及其內(nèi)容物被溶解與分散, 阻礙了與腸道黏膜更密切的相互作用。其次, 非線性藥動(dòng)學(xué)也是造成體內(nèi)外不相關(guān)的因素之一。市售ASD 制劑依曲韋林(intelence) 存在非線性藥物動(dòng)力學(xué)特征, Litou 等[62]發(fā)現(xiàn)相較100 mg 規(guī)格制劑,200 mg 規(guī)格制劑血藥濃度被低估。此外, Liu 等[63]認(rèn)為溶出介質(zhì)體積和實(shí)際胃腸道液體積的差異以及流體動(dòng)力學(xué)上的差異也可能影響ASD 的體內(nèi)外相關(guān)性。體外溶出的溶出介質(zhì)體積往往較大且充分?jǐn)嚢? 因此ASD 片劑崩解較快, 藥物迅速釋放。然而在體內(nèi)溶出和吸收過(guò)程中, 由于溶出介質(zhì)體積較小, ASD 片劑可能無(wú)法足夠快地崩解和分散, 從而導(dǎo)致體內(nèi)外的差異。
3 結(jié)論與展望
ASD 可顯著提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率, 但ASD 溶出時(shí)可能發(fā)生表面結(jié)晶、去過(guò)飽和與LLPS 等現(xiàn)象, 導(dǎo)致喪失溶出優(yōu)勢(shì)或使得溶出行為復(fù)雜化,難以預(yù)測(cè)。因此在ASD 開(kāi)發(fā)過(guò)程中, 即使ASD 的體外溶出達(dá)到預(yù)期的釋放速率并維持較高的過(guò)飽和狀態(tài), 仍需充分考慮ASD 溶出和吸收過(guò)程中的各類影響因素和復(fù)雜性，以便及時(shí)調(diào)整和優(yōu)化處方和工藝。此外, 核磁共振、寬頻介電譜、原位光譜和成像等分析技術(shù)的發(fā)展有助于制劑開(kāi)發(fā)工作者更好的理解ASD 在溶出和吸收過(guò)程中的動(dòng)態(tài)演變和內(nèi)在機(jī)制，從而更有效的進(jìn)行產(chǎn)品過(guò)程分析和質(zhì)量控制。
其次, 由于體內(nèi)外環(huán)境的差異、過(guò)飽和度與透膜通量之間的差異、體內(nèi)吸收過(guò)程的復(fù)雜性及服藥方式等因素的綜合影響, ASD 體外溶出往往并不能完全準(zhǔn)確預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收情況。因此在實(shí)際開(kāi)發(fā)過(guò)程中, 應(yīng)注重體外溶出與體外透膜吸收等其他實(shí)驗(yàn)相結(jié)合, 同時(shí)對(duì)溶出介質(zhì)、溶出裝置等研究方式加以改進(jìn), 以便更真實(shí)地模擬體內(nèi)吸收過(guò)程, 有利于提高預(yù)測(cè)ASD 體內(nèi)吸收的成功率。
此外, 計(jì)算機(jī)分子模擬和大數(shù)據(jù)機(jī)器學(xué)習(xí)等方法也有利于ASD 制劑體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)。越來(lái)越多的案例和研究報(bào)道通過(guò)藥物和載體的結(jié)構(gòu)、溶出數(shù)據(jù)等已有數(shù)據(jù), 進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí), 建立預(yù)測(cè)數(shù)學(xué)模型, 預(yù)測(cè)ASD 的溶出情況[64]。
隨著對(duì) ASD 溶出和吸收過(guò)程的深入研究, 以及相關(guān)表征手段和計(jì)算機(jī)信息技術(shù)的發(fā)展, 有望更科學(xué)地設(shè)計(jì)ASD 的處方及工藝，從而避免ASD 出現(xiàn)結(jié)晶,更有效地增加藥物吸收, 提高體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。相信未來(lái)會(huì)有更多ASD 產(chǎn)品上市, 進(jìn)一步提高難溶性藥物的成藥性,服務(wù)患者并造福社會(huì)。
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