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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-04-04 18:07
1、體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應(yīng)商該如何填寫？
體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中要求標(biāo)注主要原材料的來(lái)源，如為外購(gòu)應(yīng)寫明供應(yīng)商。此處的供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商，而不是經(jīng)銷商或代理商。相應(yīng)的，注冊(cè)變更情形中主要原材料的供應(yīng)商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。
2、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中如采用核酸序列測(cè)定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法作為對(duì)比方法進(jìn)行比較研究，是否可以委托測(cè)試？
對(duì)于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，亦無(wú)可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進(jìn)行比較研究。
對(duì)于部分體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中采用核酸序列測(cè)定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法作為對(duì)比方法進(jìn)行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測(cè)技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測(cè)條件。對(duì)于此類情況，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，確無(wú)檢測(cè)條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測(cè)試委托給專門的測(cè)序機(jī)構(gòu)、具備一定檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。
應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件，并評(píng)價(jià)對(duì)比方法的方法學(xué)研究和整體質(zhì)量。不得委托申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)測(cè)試。
3、新研制試劑的配套專用儀器尚未取得注冊(cè)證，是否可以申請(qǐng)?jiān)噭┳?cè)？
對(duì)于新研制體外診斷試劑及其配套專用儀器，由于分屬不同的法規(guī)管理，因此需分別提交注冊(cè)申請(qǐng)。但試劑及其專用儀器檢測(cè)性能的驗(yàn)證和確認(rèn)是密不可分的整體驗(yàn)證過程。因此，在試劑和儀器均已定型的情況下，并不限定試劑和其配套專用儀器的上市順序。
但試劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)能夠確保配套儀器及檢測(cè)系統(tǒng)定型，如使用非本企業(yè)生產(chǎn)的儀器，則所使用配套儀器應(yīng)已作為醫(yī)療器械在中國(guó)境內(nèi)上市，并能夠?qū)ζ湓谂涮變x器上的性能進(jìn)行全面驗(yàn)證和確認(rèn)。
4、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中能否使用凍存樣本？
體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中需使用符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，在具體樣本入組時(shí)除注意病例的選擇外（此部分內(nèi)容見共性問題“關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見問題”），還應(yīng)注意樣本的保存條件。
原則上，臨床試驗(yàn)樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測(cè)，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程（如一定條件下凍存），且說(shuō)明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗(yàn)中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無(wú)論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。
5、體外診斷試劑產(chǎn)品說(shuō)明書“標(biāo)識(shí)的解釋”項(xiàng)涉及修改如何執(zhí)行？
按照《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說(shuō)明書文字性變更有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2016]117號(hào)），體外診斷試劑說(shuō)明書信息性內(nèi)容的文字性變化可由注冊(cè)人自行修改，其中包括體外診斷試劑說(shuō)明書“標(biāo)識(shí)的解釋”項(xiàng)目，因注冊(cè)人按照YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)完善體外診斷試劑說(shuō)明書中相應(yīng)標(biāo)識(shí)的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項(xiàng)內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項(xiàng)變更的情況，注冊(cè)人應(yīng)自行修改。此處YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)可為YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)或其對(duì)應(yīng)的ISO 15223標(biāo)準(zhǔn)。如注冊(cè)人自行修改，應(yīng)在延續(xù)注冊(cè)時(shí)予以說(shuō)明。
6、試劑盒說(shuō)明書中的參考值涉及不同的年齡分布，應(yīng)怎樣進(jìn)行臨床試驗(yàn)樣本選擇？
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中，納入病例數(shù)除關(guān)注總體病例數(shù)、陽(yáng)性和陰性病例數(shù)分布、干擾病例外，還應(yīng)關(guān)注必要的病例分組、分層的需求。如試劑盒參考值在不同年齡段人群中有不同區(qū)間，在病例納入時(shí)，應(yīng)考慮不同年齡段人群的差異，分別納入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的不同年齡段人群，每個(gè)分段的人群中陽(yáng)性和陰性病例比例應(yīng)均衡。如參考值年齡分段較多，按照上述要求入組的總體病例數(shù)可能高于《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的最低樣本量的要求。
7、如何確定多項(xiàng)聯(lián)檢試劑是否可以作為同一注冊(cè)單元？
多項(xiàng)標(biāo)物聯(lián)合檢測(cè)，首先應(yīng)考慮多項(xiàng)標(biāo)物是否存在協(xié)同診斷意義，聯(lián)檢產(chǎn)品應(yīng)能夠針對(duì)統(tǒng)一的適用人群、適應(yīng)癥，考慮臨床應(yīng)用的聯(lián)合檢測(cè)需求和必要性。無(wú)協(xié)同診斷意義的多項(xiàng)標(biāo)物不建議設(shè)計(jì)為聯(lián)檢試劑。
對(duì)于多項(xiàng)聯(lián)檢試劑盒不同的排列組合，可作為同一注冊(cè)單元。不同組合的情形僅限于各單項(xiàng)的檢測(cè)反應(yīng)體系之間相對(duì)獨(dú)立，不相混合的情況。如：毒品檢測(cè)試紙條，五項(xiàng)單項(xiàng)檢測(cè)試紙條和其中三項(xiàng)或四項(xiàng)的聯(lián)檢卡，對(duì)于產(chǎn)品本身來(lái)講，無(wú)論是聯(lián)檢還是拆分，其單項(xiàng)檢測(cè)之間相對(duì)獨(dú)立互不干擾，性能不存在差異，如果作為同一注冊(cè)單元，提交所有五項(xiàng)的所有技術(shù)資料能夠涵蓋所有產(chǎn)品。對(duì)于不同組合的聯(lián)檢試劑盒，可以將產(chǎn)品名稱統(tǒng)一為與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱，如包含三項(xiàng)的聯(lián)檢試劑與五項(xiàng)聯(lián)檢試劑作為同一注冊(cè)單元，命名為多項(xiàng)毒品聯(lián)合測(cè)定試劑盒（膠體金法）。
但是單項(xiàng)檢測(cè)試劑盒因產(chǎn)品名稱及用途等無(wú)法與多項(xiàng)檢測(cè)試劑盒統(tǒng)一，不建議與多項(xiàng)聯(lián)檢試劑作為同一注冊(cè)單元。又如:芯片雜交法的多項(xiàng)檢測(cè)試劑、每個(gè)被檢物(待測(cè)基因)單管反應(yīng)的PCR方法的多項(xiàng)檢測(cè)試劑。但各被測(cè)物反應(yīng)體系相混合的情況，不屬于上述情形，如多個(gè)被檢物混合在一管反應(yīng)體系中的PCR試劑等。
如產(chǎn)品注冊(cè)單元中包含多項(xiàng)聯(lián)檢的不同組合，則注冊(cè)檢驗(yàn)/委托檢驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)等應(yīng)使用最全項(xiàng)目組合的規(guī)格進(jìn)行，產(chǎn)品性能研究資料應(yīng)覆蓋所有被測(cè)物。
8、國(guó)家參考品發(fā)布和更新后，不同注冊(cè)階段的試劑檢驗(yàn)相關(guān)執(zhí)行問題？
《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（5號(hào)令）第二十五條規(guī)定“有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)。”《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第44號(hào)）附件4《體外診斷試劑延續(xù)注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》要求：“如有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布或者更新的，應(yīng)提供產(chǎn)品能夠符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告可以是自檢報(bào)告、委托檢驗(yàn)報(bào)告或符合相應(yīng)通知規(guī)定的檢驗(yàn)報(bào)告。”
基于以上要求，體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)和延續(xù)注冊(cè)時(shí)，如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布或者更新的（以國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品公開的說(shuō)明書為依據(jù)，判斷其對(duì)產(chǎn)品的適用性），均應(yīng)符合國(guó)家參考品要求。其中，
1）產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)，如檢驗(yàn)收樣日期前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)或委托檢驗(yàn)并符合其要求；
2）延續(xù)注冊(cè)時(shí)，如延續(xù)申請(qǐng)受理日期前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品已發(fā)布或更新，應(yīng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行自檢或委托檢驗(yàn)并符合其要求。如產(chǎn)品已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證，亦可通過許可事項(xiàng)變更申請(qǐng)形式，修訂產(chǎn)品技術(shù)要求中對(duì)新發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的符合性要求，提交產(chǎn)品符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的自檢報(bào)告或委托檢驗(yàn)報(bào)告。
9、關(guān)于體外診斷試劑“抗原、抗體等主要材料供應(yīng)商變更”的法規(guī)理解？
《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（5號(hào)令）第七章第五十八條規(guī)定：“注冊(cè)證及附件載明內(nèi)容發(fā)生以下變化的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更：（一）抗原、抗體等主要材料供應(yīng)商變更的”。關(guān)于本條款的執(zhí)行解釋如下：
1）許可事項(xiàng)變更僅針對(duì)注冊(cè)證及其附件載明內(nèi)容，即產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確載明的主要原材料供應(yīng)商的變更。未在注冊(cè)證及其附件內(nèi)容中載明的主要原材料供應(yīng)商的變更，如第二類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求無(wú)附件的情形，申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品主要原材料供應(yīng)商發(fā)生變更時(shí)自行對(duì)變更情形進(jìn)行研究及質(zhì)量控制，無(wú)需申報(bào)許可事項(xiàng)變更。
2）“抗原、抗體等主要材料供應(yīng)商變更的”情形，僅限于主要原材料的供應(yīng)商變更，主要原材料自身發(fā)生變化的，如抗體本身發(fā)生變化等情形，均不屬于變更事項(xiàng)。
10、關(guān)于體外診斷試劑綜述資料中第（五）部分編寫注意事項(xiàng)？
體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料中綜述資料第（五）部分：“其他”內(nèi)容的編寫往往容易被忽視，該部分內(nèi)容是對(duì)擬申報(bào)產(chǎn)品創(chuàng)新性和已上市同類產(chǎn)品情況的總結(jié)，包括同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況、相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品與國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。對(duì)于新研制的體外診斷試劑產(chǎn)品，需要提供被測(cè)物與預(yù)期適用的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料。
如境內(nèi)、外已有同類產(chǎn)品上市，申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明已上市同類產(chǎn)品的注冊(cè)人、產(chǎn)品名稱以及數(shù)量，并比較擬申報(bào)產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在技術(shù)方法、產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用情況等方面的異同，在境內(nèi)外臨床使用的情況等。
如境內(nèi)、外尚無(wú)同類產(chǎn)品上市，或申報(bào)產(chǎn)品改變常規(guī)預(yù)期用途并具有新的臨床診斷意義，申請(qǐng)人需提供被測(cè)物與預(yù)期的臨床適應(yīng)癥之間關(guān)系的文獻(xiàn)資料，包括相關(guān)指南性文件、專家共識(shí)等。
11、是否可以通過變更形式在試劑注冊(cè)單元中增加校準(zhǔn)品、質(zhì)控品？
申請(qǐng)人如要在原不包含校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的體外診斷試劑注冊(cè)單元中增加校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，在以下情況下可以通過許可事項(xiàng)變更方式申請(qǐng)：應(yīng)能夠提供證據(jù)，證明申請(qǐng)?jiān)黾拥男?zhǔn)品和/或質(zhì)控品確為該試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)配套使用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，增加的校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品在原產(chǎn)品反應(yīng)體系和檢驗(yàn)過程中與原注冊(cè)產(chǎn)品匹配使用，注冊(cè)單元內(nèi)增加校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品不改變?cè)a(chǎn)品的溯源和質(zhì)量控制方式，產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)質(zhì)量體系應(yīng)能覆蓋擬增加校準(zhǔn)品與質(zhì)控品。
證明性資料可包括但不限于：試劑產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)使用擬增加校準(zhǔn)品與質(zhì)控品的證明、質(zhì)量體系覆蓋證明、原注冊(cè)資料中能夠證明上述內(nèi)容的資料等。
否則不能通過許可事項(xiàng)變更形式在原注冊(cè)單元中增加校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品。
12、體外診斷試劑產(chǎn)品有效期的確定？
體外診斷試劑產(chǎn)品貨架有效期應(yīng)依據(jù)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料確定，實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究試驗(yàn)應(yīng)于注冊(cè)申報(bào)前完成，并依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究應(yīng)包括至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的試驗(yàn)資料。
同時(shí)，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品在儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用過程中的不利條件，進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。
如注冊(cè)申報(bào)時(shí)實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究仍繼續(xù)，可在注冊(cè)申報(bào)時(shí)依據(jù)已進(jìn)行的試驗(yàn)確定有效期，并可在后續(xù)完成相應(yīng)穩(wěn)定性研究后，通過變更申請(qǐng)延長(zhǎng)有效期。
13、體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料中臨床倫理文件的提交應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？
體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)，臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。在該部分申報(bào)資料中，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。
倫理委員會(huì)同意開展臨床試驗(yàn)的書面意見應(yīng)提交原件，由倫理委員會(huì)蓋章，應(yīng)寫明方案版本號(hào)和版本日期，應(yīng)注意產(chǎn)品信息和臨床試驗(yàn)信息與實(shí)際臨床情況的一致性。如在試驗(yàn)過程中發(fā)生方案修改，應(yīng)經(jīng)過倫理委員會(huì)的同意，并提交倫理委員會(huì)對(duì)方案修改的意見。進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)均應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見，如特殊醫(yī)療機(jī)構(gòu)（例如疾控中心等）確無(wú)倫理委員會(huì)，則應(yīng)由機(jī)構(gòu)出具相關(guān)的情況說(shuō)明，以及對(duì)倫理方面的意見。
如臨床試驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意，應(yīng)在倫理委員會(huì)書面意見中明確免于知情同意，應(yīng)避免出現(xiàn)實(shí)際試驗(yàn)免于知情同意，但倫理委員會(huì)的書面意見中仍出現(xiàn)知情同意書的情況。
14、體外診斷試劑在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，如采用測(cè)序方法作為對(duì)比方法，針對(duì)測(cè)序方法應(yīng)提供哪些臨床資料？
1）信息性內(nèi)容：采用測(cè)序方法時(shí)，臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提供測(cè)序方法的相關(guān)信息。應(yīng)提供測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息；應(yīng)提供測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類型。
2）方法學(xué)驗(yàn)證信息：對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。
3）測(cè)序結(jié)果信息：除結(jié)果數(shù)據(jù)表中的測(cè)序結(jié)果外，應(yīng)提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料。
15、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的確認(rèn)？
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確試驗(yàn)用體外診斷試劑和對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的判定依據(jù)，對(duì)臨床試驗(yàn)中判定為檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，方案中應(yīng)明確用于復(fù)核的“金標(biāo)準(zhǔn)”或方法。臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)給出最終確認(rèn)的結(jié)果或判定，如無(wú)需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明理由。
16、關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)對(duì)比試劑/方法的選擇？
依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定,對(duì)于新研制體外診斷試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行盲法同步比較；對(duì)于“已有同品種批準(zhǔn)上市”的產(chǎn)品，可選擇已上市產(chǎn)品作為對(duì)比試劑。
應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品/方法的技術(shù)信息及性能，如方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，充分考慮對(duì)比試劑/方法與試驗(yàn)用體外診斷試劑的可比性，選擇適當(dāng)?shù)膶?duì)比試劑/方法進(jìn)行試驗(yàn)，以便通過比對(duì)驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。
17、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)使用的試劑批次是否必須為檢驗(yàn)批次，是否必須使用同一批次？
擬申報(bào)試劑注冊(cè)檢驗(yàn)合格后可使用檢驗(yàn)批次或非檢驗(yàn)批次進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)明確注明各機(jī)構(gòu)所使用的試劑批號(hào)，如臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可以根據(jù)實(shí)際情況使用多個(gè)批次。
但應(yīng)注意，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)、注冊(cè)檢驗(yàn)和分析性能評(píng)估等前期研究中使用的試劑應(yīng)為在符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的條件下生產(chǎn)的批次，生產(chǎn)批次的生產(chǎn)量應(yīng)足夠。對(duì)于境內(nèi)產(chǎn)品，如臨床試驗(yàn)批次、注冊(cè)檢驗(yàn)批次及臨床前研究批次不同，應(yīng)說(shuō)明原因及具體的生產(chǎn)批次的情況。
18、選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)除法規(guī)要求資質(zhì)外還應(yīng)考慮的因素有哪些？
選擇體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，除參照法規(guī)資質(zhì)要求外，還應(yīng)同時(shí)關(guān)注臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是否具備開展臨床試驗(yàn)的條件和能力。首先，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備開展相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目的能力，應(yīng)熟悉擬考核產(chǎn)品相應(yīng)檢測(cè)項(xiàng)目，日常開展相應(yīng)檢測(cè)。如為新產(chǎn)品新標(biāo)志物，亦應(yīng)選擇熟悉相應(yīng)方法或同類其他檢測(cè)，并常規(guī)開展相關(guān)疾病診療工作的機(jī)構(gòu)開展試驗(yàn)。對(duì)機(jī)構(gòu)檢測(cè)能力的評(píng)價(jià)應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室條件及人員。其次，所選機(jī)構(gòu)應(yīng)能收集足夠的適應(yīng)癥人群入組進(jìn)行試驗(yàn)，選擇對(duì)于產(chǎn)品特定適應(yīng)癥具備相應(yīng)學(xué)科優(yōu)勢(shì)的機(jī)構(gòu)開展試驗(yàn)。另外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)能夠確保配合注冊(cè)申報(bào)過程，包括進(jìn)行必要的補(bǔ)充試驗(yàn)，配合臨床試驗(yàn)核查等。
19、如何統(tǒng)計(jì)體外診斷試劑定量檢測(cè)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)？
對(duì)于定量檢測(cè)產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的檢測(cè)性能選擇回歸分析等適宜的統(tǒng)計(jì)分析方法，在合理的置信區(qū)間，考察兩種試劑結(jié)果是否呈顯著相關(guān)性，定量值結(jié)果是否存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有可能，建議應(yīng)考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在的差異，對(duì)總體濃度范圍進(jìn)行區(qū)間分層統(tǒng)計(jì)，對(duì)不同濃度區(qū)間內(nèi)的結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析以更好的驗(yàn)證兩種試劑的相關(guān)性。
20、體外診斷試劑的配套質(zhì)控品有何要求？
體外診斷試劑的配套質(zhì)控品用于對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量控制。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)申報(bào)試劑檢測(cè)質(zhì)控品的預(yù)期結(jié)果（靶值和靶值范圍）進(jìn)行驗(yàn)證，并將經(jīng)驗(yàn)證的配套質(zhì)控品在試劑說(shuō)明書中予以明確。未經(jīng)驗(yàn)證的“第三方質(zhì)控品”、“其他商用質(zhì)控品”等表述不應(yīng)出現(xiàn)在產(chǎn)品說(shuō)明書中。
21、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，能否采用境外已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑？
體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)一般采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能，為該產(chǎn)品安全、有效性的確認(rèn)提供科學(xué)有效的臨床證據(jù)。其中，“已上市同類產(chǎn)品”指的是境內(nèi)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品。對(duì)于目前臨床上沒有可參照的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)有臨床參考標(biāo)準(zhǔn)不能全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能的情況，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在確認(rèn)被測(cè)物臨床檢測(cè)意義的前提下，還應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)，例如：與臨床公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室參考方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。
如果有境外已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有相同的預(yù)期用途，且該產(chǎn)品經(jīng)過了充分的性能驗(yàn)證和確認(rèn)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)過程中可實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，并被臨床廣泛認(rèn)可能夠用于相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)，則該產(chǎn)品亦可作為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法用作對(duì)比方法。
22、如何判定一個(gè)體外診斷試劑是否屬于防治罕見病相關(guān)產(chǎn)品？
體外診斷試劑產(chǎn)品是否屬于防治罕見病相關(guān)產(chǎn)品，應(yīng)依據(jù)《罕見病防治醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（2018年第101號(hào)）、《關(guān)于公布第一批罕見病目錄的通知》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2018〕10號(hào)）及《國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)罕見病診療指南（2019年版）的通知》（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕198號(hào)）等文件判定。如申報(bào)產(chǎn)品臨床適用癥為第一批罕見病目錄中的疾病，且依據(jù)罕見病診療指南（2019年版），該疾病的診療流程中需進(jìn)行申報(bào)產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)，則該產(chǎn)品可認(rèn)定為防治罕見病相關(guān)產(chǎn)品。對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)項(xiàng)目為新研發(fā)的生物標(biāo)志物，應(yīng)明確產(chǎn)品預(yù)期用途及其與相關(guān)罕見病診療的關(guān)系，從而判定其是否屬于防治罕見病的產(chǎn)品，必要時(shí)可與我中心溝通咨詢。
23、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)樣本使用的抗凝劑有何要求？
體外診斷試劑的檢測(cè)樣本涉及不同抗凝劑時(shí)，應(yīng)在臨床前研究階段對(duì)不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗(yàn)證抗凝劑的適用性及其對(duì)檢測(cè)的影響。一般情況下，如經(jīng)前期研究認(rèn)為說(shuō)明書聲稱可用的抗凝劑對(duì)樣本檢測(cè)不存在差異性影響，則臨床試驗(yàn)過程中無(wú)需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗(yàn)樣本中使用；特殊情形下當(dāng)不同抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果有顯著影響，導(dǎo)致臨床檢測(cè)結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)分別進(jìn)行樣本收集和研究。
臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告中應(yīng)明確說(shuō)明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。
24、主要原材料的生產(chǎn)商變化，什么時(shí)候不可按注冊(cè)變更進(jìn)行申報(bào)？
2019年7月的“中國(guó)器審”微信公眾號(hào)《體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應(yīng)商該如何填寫？》強(qiáng)調(diào)了供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商，而不是經(jīng)銷商或代理商，相應(yīng)的注冊(cè)變更情形中主要原材料的供應(yīng)商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。
需要指出的是，并非所有主要原材料生產(chǎn)商的變化都可以按注冊(cè)變更進(jìn)行申報(bào)，比如生產(chǎn)商變化導(dǎo)致抗原抗體發(fā)生實(shí)質(zhì)變化、引物探針序列變化等，屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)發(fā)生重大改變，以上變化應(yīng)按首次注冊(cè)進(jìn)行申報(bào)。
25、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告附件具體包括哪些資料？有何要求？
根據(jù)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）規(guī)定，臨床試驗(yàn)報(bào)告附件包括：1）臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或者其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。2）臨床試驗(yàn)中所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)（需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加蓋首頁(yè)及騎縫章）。3）主要參考文獻(xiàn)。4）主要研究者簡(jiǎn)歷。5）申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。上述資料應(yīng)作為臨床試驗(yàn)報(bào)告的附件提交，經(jīng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)。
其中，第1）條應(yīng)包括對(duì)比試劑及第三方試劑（如涉及）說(shuō)明書，如使用臨床參考方法/金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提交具體方法的操作流程、判定標(biāo)準(zhǔn)等。第2）條的數(shù)據(jù)表中應(yīng)至少包含樣本編號(hào)、基本信息（如性別、年齡、樣本類型）、各方檢測(cè)結(jié)果以及臨床背景信息。其中臨床背景信息應(yīng)來(lái)源于受試者的臨床病例信息，符合方案入組標(biāo)準(zhǔn)。第4）條應(yīng)提交主要研究者的簡(jiǎn)歷，其他參與人員無(wú)需提交。第3）5）條如涉及應(yīng)一并提交。
26、什么是體外診斷試劑的檢測(cè)系統(tǒng)？
體外診斷試劑的檢測(cè)系統(tǒng)是由樣本處理用產(chǎn)品、檢測(cè)試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、適用儀器等構(gòu)成的組合，整個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)經(jīng)過充分的安全有效性評(píng)價(jià)并獲得批準(zhǔn)。體外診斷試劑在產(chǎn)品注冊(cè)過程中，無(wú)論其是否包含完成檢測(cè)的其他產(chǎn)品，均應(yīng)將配套的產(chǎn)品在說(shuō)明書中予以明確，確保檢測(cè)過程按照所有配套產(chǎn)品組成的檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行。例如，對(duì)于不包括提取試劑的核酸檢測(cè)試劑，在性能評(píng)估和臨床評(píng)價(jià)過程中，均應(yīng)采用說(shuō)明書聲稱的配套提取試劑。同樣，申報(bào)資料中如果涉及對(duì)比試劑，亦應(yīng)按其批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行操作。假如，采用非對(duì)比試劑說(shuō)明書聲稱的配套提取試劑提取核酸，并進(jìn)行后續(xù)檢測(cè)，其獲得的檢測(cè)結(jié)果未經(jīng)充分驗(yàn)證與確認(rèn)，不能作為評(píng)價(jià)考核試劑的依據(jù)。
27、體外診斷試劑非注冊(cè)證及其附件載明的事項(xiàng)發(fā)生變化，是否需要申請(qǐng)注冊(cè)變更？
體外診斷試劑非注冊(cè)證及其附件載明的事項(xiàng)發(fā)生變化無(wú)需申請(qǐng)注冊(cè)變更，企業(yè)應(yīng)針對(duì)變化內(nèi)容進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)分析，并通過內(nèi)部質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行充分評(píng)估、驗(yàn)證和確認(rèn)以保證產(chǎn)品質(zhì)量。
28、基于二代測(cè)序技術(shù)的體外診斷試劑盒，是否應(yīng)將預(yù)建庫(kù)試劑包含于試劑盒的組成中進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)?
預(yù)建庫(kù)試劑一般包含末端修復(fù)、接頭連接和擴(kuò)增等預(yù)文庫(kù)制備相關(guān)組分，用于完成對(duì)基因測(cè)序文庫(kù)的通用處理，后續(xù)需采用試劑盒中其他組分進(jìn)行文庫(kù)的特異性識(shí)別或富集?？紤]到預(yù)文庫(kù)制備步驟在基于二代測(cè)序技術(shù)的檢測(cè)中為關(guān)鍵步驟，預(yù)建庫(kù)試劑的質(zhì)量是否穩(wěn)定，直接影響到檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，若單獨(dú)拆出，不利于申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品性能的穩(wěn)定控制。因此，申請(qǐng)人應(yīng)將預(yù)建庫(kù)試劑包含于試劑盒的組成中進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。值得注意的是，醫(yī)療器械分類目錄中目前已有分類界定的（預(yù)）建庫(kù)試劑，管理類別均為三類，所以，不可將預(yù)建庫(kù)試劑單獨(dú)拆分進(jìn)行備案。
29、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)比結(jié)果不一致的樣本，其確認(rèn)結(jié)果能否納入一致性統(tǒng)計(jì)？
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過程中，為了控制試驗(yàn)偏倚，針對(duì)考核試劑與對(duì)比試劑的一致性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)采用樣本揭盲前的檢測(cè)結(jié)果。
針對(duì)不一致樣本的復(fù)測(cè)結(jié)果或第三方確認(rèn)結(jié)果，如在臨床試驗(yàn)揭盲以后納入統(tǒng)計(jì)分析會(huì)引入偏倚，因此，不建議將此部分結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)分析。
但考核試劑復(fù)測(cè)結(jié)果和第三方復(fù)核試劑檢測(cè)結(jié)果可結(jié)合該樣本對(duì)應(yīng)病例的臨床診斷信息，用于進(jìn)一步分析考核試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的原因。
30、免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑是否需要完成注冊(cè)檢驗(yàn)才可以開展臨床評(píng)價(jià)？
免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑無(wú)需在完成注冊(cè)檢驗(yàn)之后再開始進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，但產(chǎn)品必須完全定型后，方可開展臨床評(píng)價(jià)。
31、體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)對(duì)比試劑的校準(zhǔn)和質(zhì)控應(yīng)注意什么？
免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)注意選擇的對(duì)比試劑組成中應(yīng)包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，或者在對(duì)比試劑的批準(zhǔn)說(shuō)明書中明確了配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。在試驗(yàn)操作過程中，嚴(yán)格按照對(duì)比試劑的說(shuō)明書要求進(jìn)行校準(zhǔn)和質(zhì)控，方能確保對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果的可靠性
32、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書的關(guān)注點(diǎn)有哪些？
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說(shuō)明書的一致性，其中涉及的說(shuō)明書包括試驗(yàn)用體外診斷試劑說(shuō)明書、對(duì)比試劑說(shuō)明書以及復(fù)核試劑說(shuō)明書。
無(wú)論是試驗(yàn)用體外診斷試劑還是對(duì)比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說(shuō)明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說(shuō)明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中對(duì)比試劑、復(fù)核試劑的檢測(cè)嚴(yán)格按照說(shuō)明書要求操作，試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)檢測(cè)過程及結(jié)果支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說(shuō)明書的聲稱內(nèi)容。
33、評(píng)估體外診斷試劑的檢出限（LoD）時(shí)，如果不同批次試劑的LoD結(jié)果不同，該怎么辦？
檢出限（LoD）是體外診斷試劑的重要性能指標(biāo)，一般需采用三批試劑進(jìn)行LoD研究，如果不同批次試劑的LoD結(jié)果不同（一般應(yīng)無(wú)顯著差別），取最大值或更高值作為該試劑聲稱的LoD，以確保各批次試劑均符合聲稱。
34、體外診斷試劑包裝規(guī)格的變更申請(qǐng)，需要提交什么資料？
體外診斷試劑包裝規(guī)格發(fā)生變化，應(yīng)詳細(xì)描述變更前后包裝規(guī)格的差異，根據(jù)具體差異，識(shí)別所有相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析和驗(yàn)證。例如
1）變更前后包裝規(guī)格的反應(yīng)形式（如毒品類檢測(cè)產(chǎn)品）、反應(yīng)膜條大小（如PCR擴(kuò)增雜交法產(chǎn)品）存在差異，應(yīng)提交變更后包裝規(guī)格的分析性能評(píng)估資料；
2）變更前后包裝規(guī)格的裝量和容器發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性及校準(zhǔn)頻率等是否發(fā)生變化。
35、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料首次提交及補(bǔ)充資料簽章注意事項(xiàng)？
體外診斷試劑注冊(cè)臨床試驗(yàn)資料中，由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的所有文件均應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)蓋章，包括但不限于：臨床方案及其附件、臨床試驗(yàn)報(bào)告及其附件，尤其應(yīng)注意作為報(bào)告附件的說(shuō)明書、簡(jiǎn)歷、測(cè)序資料等應(yīng)與報(bào)告作為同一份文件提交，并應(yīng)有清晰的簽章，包括騎縫章。臨床試驗(yàn)補(bǔ)充資料同樣適用于以上要求，如針對(duì)發(fā)補(bǔ)意見需由臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明、補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)、修訂分報(bào)告內(nèi)容等情況，同樣應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)蓋章確認(rèn)。
36、體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗(yàn)方案的注意哪些事項(xiàng)？
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)提交臨床試驗(yàn)執(zhí)行的方案及與之對(duì)應(yīng)的同意開展臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)書面意見。由于臨床試驗(yàn)方案的變更，可能存在多個(gè)版本號(hào)，提交申報(bào)資料時(shí)應(yīng)注意以下原則：
1）如臨床試驗(yàn)方案的變更發(fā)生在臨床試驗(yàn)正式開展之前，應(yīng)提交臨床試驗(yàn)最終執(zhí)行的版本號(hào)的臨床試驗(yàn)方案，以及該版本號(hào)方案對(duì)應(yīng)的倫理委員會(huì)書面意見。
2）如臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始，過程中發(fā)生方案變更，應(yīng)將變更前后版本的臨床方案及其倫理文件一并提交，并明確說(shuō)明方案變更的原因及其對(duì)已開展的臨床試驗(yàn)的影響。
應(yīng)當(dāng)注意，臨床試驗(yàn)之前應(yīng)充分研究方案的科學(xué)性、合理性、可行性及合規(guī)性，制定方案并嚴(yán)格執(zhí)行；臨床試驗(yàn)過程中非必要原因不得隨意對(duì)方案進(jìn)行更改。
37、何種情況下臨床試驗(yàn)中對(duì)比方法檢測(cè)可以委托第三方機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室？
在體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)中，所有檢測(cè)試驗(yàn)原則上應(yīng)由承擔(dān)臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)完成。如果對(duì)比方法采用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參考方法，且這些方法并非臨床常規(guī)檢測(cè)技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測(cè)條件，則對(duì)于確無(wú)相關(guān)檢測(cè)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分試驗(yàn)委托給專門的、具備相應(yīng)檢測(cè)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。例如核酸序列測(cè)定和GC-MS/MS試驗(yàn)屬于上述情形。但是如果對(duì)比方法是臨床檢驗(yàn)常規(guī)方法，如：一般病原體分離培養(yǎng)、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗(yàn)）等，雖然試驗(yàn)操作較為復(fù)雜，需要具備專門的實(shí)驗(yàn)室條件和檢測(cè)技術(shù)，但仍應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)完成試驗(yàn)，不宜委托第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行試驗(yàn)。為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量可控性，應(yīng)選擇有能力承擔(dān)相關(guān)試驗(yàn)的臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)過程中應(yīng)對(duì)相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化操作，并進(jìn)行機(jī)構(gòu)間和操作者間的一致性評(píng)價(jià)。
38、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)生何種更新，體外診斷試劑延續(xù)注冊(cè)時(shí)需要提供產(chǎn)品能夠符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告？
根據(jù)中國(guó)食品藥品檢定研究院（以下簡(jiǎn)稱“中檢院”）對(duì)體外診斷試劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的管理，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的批號(hào)是由“品種編號(hào)（6位數(shù)字）+批號(hào)（6位數(shù)字）”組成，在中檢院官方網(wǎng)站對(duì)外公布，可查詢。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的更新包括“換批”與“換代”兩種情況，其區(qū)別在于：“換批”是為了保證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品供應(yīng)量而制備的新批次，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的設(shè)置、量值和性能接受標(biāo)準(zhǔn)均未發(fā)生變化，品種編號(hào)不變，僅批號(hào)發(fā)生變化；“換代”則表明國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品整體發(fā)生變化，其設(shè)置、量值或者性能接受標(biāo)準(zhǔn)均可能發(fā)生改變，品種編號(hào)和批號(hào)均發(fā)生變化。
1）若體外診斷試劑產(chǎn)品前次注冊(cè)時(shí)已提交符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的檢驗(yàn)報(bào)告并獲得批準(zhǔn)，批準(zhǔn)后若國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)生“換代”更新，則注冊(cè)人在下一次延續(xù)注冊(cè)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品能夠符合“換代”后國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的檢驗(yàn)報(bào)告。
2）若國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品僅發(fā)生“換批”更新，則注冊(cè)人在下一次延續(xù)注冊(cè)時(shí)無(wú)需提交產(chǎn)品符合“換批”后國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的檢驗(yàn)報(bào)告，但應(yīng)當(dāng)在注冊(cè)申報(bào)資料中對(duì)延續(xù)注冊(cè)產(chǎn)品符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的情況進(jìn)行說(shuō)明。
39、體外診斷試劑各項(xiàng)分析性能評(píng)估過程中是否可對(duì)樣本進(jìn)行多次重復(fù)使用？
體外診斷試劑分析性能包括準(zhǔn)確度、精密度、檢出限和特異性等多項(xiàng)內(nèi)容，需根據(jù)各項(xiàng)性能的具體要求，納入不同來(lái)源、型別、濃度及其他特征的樣本，以充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，所以各項(xiàng)分析性能的評(píng)估過程中應(yīng)盡量避免樣本的重復(fù)使用。
40、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)時(shí)關(guān)于樣本應(yīng)注意什么問題？
臨床試驗(yàn)中在使用說(shuō)明書中指定樣本類型的臨床樣本進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)同時(shí)關(guān)注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時(shí)間、樣本處理方式等技術(shù)內(nèi)容的符合性。試驗(yàn)試劑說(shuō)明書中的聲稱應(yīng)有臨床前研究支持，應(yīng)同時(shí)關(guān)注試驗(yàn)試劑說(shuō)明書和對(duì)比試劑、復(fù)核試劑說(shuō)明書的要求。
例如，核酸檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意：
1）樣本采集方法符合說(shuō)明書要求；2）樣本保存時(shí)間應(yīng)在聲稱的樣本有效期內(nèi)；3）應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本；4）應(yīng)采用試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑各自產(chǎn)品說(shuō)明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液（如適用）；5）如產(chǎn)品說(shuō)明書對(duì)提取的核酸純度和濃度等有要求；
應(yīng)滿足各自產(chǎn)品說(shuō)明書的相關(guān)要求等。
41、降鈣素原檢測(cè)試劑什么情況下可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)？
降鈣素原檢測(cè)試劑用于體外定量測(cè)定人血清或血漿樣本中的降鈣素原。降鈣素原檢測(cè)試劑已列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄》，目錄中預(yù)期用途為用于檢測(cè)人體樣本中的降鈣素原（PCT）的含量，臨床上主要用于細(xì)菌感染性疾病的輔助診斷。申請(qǐng)人如申報(bào)降鈣素原檢測(cè)試劑用于細(xì)菌感染性疾病的輔助診斷用途，包括對(duì)不同程度細(xì)菌感染的輔助診斷，可按照免臨床的評(píng)價(jià)路徑進(jìn)行申報(bào)。
申請(qǐng)人如申報(bào)降鈣素原檢測(cè)試劑的其他預(yù)期用途，則不屬于免臨床目錄范圍，需開展臨床試驗(yàn)以確認(rèn)其聲稱的預(yù)期用途。
42、使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)注意的問題有哪些？
使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在我國(guó)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)提交：1）境外臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的倫理意見；2）臨床試驗(yàn)方案；3）臨床試驗(yàn)報(bào)告。
其中，倫理意見、臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告的形式、內(nèi)容與簽字簽章等應(yīng)滿足境外臨床試驗(yàn)所在國(guó)家（地區(qū)）臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的相關(guān)要求。
此外，申請(qǐng)人還應(yīng)提交境內(nèi)外臨床試驗(yàn)相關(guān)因素的差異分析報(bào)告，詳細(xì)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品在進(jìn)行境內(nèi)外臨床試驗(yàn)相關(guān)因素存在的差異以及針對(duì)差異的處理措施。必要時(shí)，還應(yīng)提交境外臨床試驗(yàn)所在國(guó)家（地區(qū)）有關(guān)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)等文件。申請(qǐng)人應(yīng)提供完整的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不得篩選，境外臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含對(duì)完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析及結(jié)論。
43、定性檢測(cè)試劑的干擾試驗(yàn)結(jié)果是否可僅采用陰陽(yáng)性表示？
干擾試驗(yàn)一般采用配對(duì)比對(duì)的方式，比較含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本與不含或含正常濃度干擾物質(zhì)樣本（對(duì)照）檢測(cè)結(jié)果的差異。對(duì)于可給出量值數(shù)據(jù)（如OD值、Ct值等）或計(jì)數(shù)結(jié)果的定性檢測(cè)試劑，建議對(duì)數(shù)值進(jìn)行差異分析，不可僅采用陰陽(yáng)性表示干擾試驗(yàn)的結(jié)果。
44、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素系列討論之一受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何制定？
體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途和適用人群設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來(lái)自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群），如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中不應(yīng)隨意入組大量無(wú)癥狀健康受試者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗體檢測(cè)試劑的臨床試驗(yàn)不應(yīng)大量入組無(wú)相關(guān)癥狀、體征的術(shù)前篩查患者，上述入組標(biāo)準(zhǔn)均可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床特異性評(píng)價(jià)偏離產(chǎn)品的真實(shí)性能。
45、已注冊(cè)醫(yī)療器械（體外診斷試劑）產(chǎn)品技術(shù)要求引用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容發(fā)生變化，何種情形下無(wú)需辦理變更注冊(cè)？
醫(yī)療器械（體外診斷試劑）注冊(cè)證有效期內(nèi)有新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，已注冊(cè)產(chǎn)品的注冊(cè)證及其附件載明事項(xiàng)均不發(fā)生變化，即符合新的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，具體包括以下兩種情形：
1）申報(bào)產(chǎn)品有適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品技術(shù)要求引用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的形式為“直接引用強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)條款具體內(nèi)容”、“標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)”或者“標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)+年代號(hào)”。強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)更新，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)和/或年代號(hào)發(fā)生變化，涉及產(chǎn)品技術(shù)要求引用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)條款內(nèi)容未發(fā)生變化；
2）申報(bào)產(chǎn)品無(wú)適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品技術(shù)要求參考引用了某個(gè)強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的條款內(nèi)容，強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)更新，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)和/或年代號(hào)發(fā)生變化，涉及產(chǎn)品技術(shù)要求參考引用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)條款內(nèi)容未發(fā)生變化；或者涉及產(chǎn)品技術(shù)要求參考引用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)條款內(nèi)容發(fā)生變化，但產(chǎn)品技術(shù)要求仍參考引用更新前的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)條款內(nèi)容；
上述兩種情形下，產(chǎn)品技術(shù)要求不發(fā)生變化或者僅更新引用的標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)和/或年代號(hào)，無(wú)需辦理變更注冊(cè)。按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，涉及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品換代更新的情形，參照上述要求辦理。
46、反定型紅細(xì)胞試劑與微柱凝膠卡的配套使用應(yīng)注意什么問題？
在進(jìn)行反定型紅細(xì)胞試劑和微柱凝膠卡相關(guān)產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的配套性，并同時(shí)關(guān)注試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比方法均應(yīng)使用相應(yīng)配套的反定型紅細(xì)胞試劑與微柱凝膠卡開展臨床試驗(yàn)。一般反定型紅細(xì)胞說(shuō)明書中并不指定配套使用的微柱凝膠卡，但微柱凝膠卡說(shuō)明書中會(huì)明確配套使用的反定型紅細(xì)胞，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注微柱凝膠卡產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)配套反定型紅細(xì)胞的指定。
47、體外診斷試劑說(shuō)明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】中需要說(shuō)明什么內(nèi)容？
體外診斷試劑說(shuō)明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】中需要說(shuō)明產(chǎn)品的全部分析性能評(píng)估和臨床試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，需說(shuō)明其臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果
48、體外診斷試劑定量檢測(cè)結(jié)果Bland-Altman分析注意事項(xiàng)？
Bland-Altman分析一般用于評(píng)價(jià)配對(duì)定量檢測(cè)結(jié)果的一致性，在體外診斷試劑定量檢測(cè)結(jié)果的Bland-Altman分析中，不僅應(yīng)根據(jù)檢測(cè)結(jié)果的偏差值計(jì)算一致性限度，還應(yīng)根據(jù)臨床要求設(shè)定適當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)一致性限度是否在可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)。臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定應(yīng)有合理的依據(jù)。
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