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起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包含哪些項(xiàng)目是不確定的，需要根據(jù)原料藥工藝需求進(jìn)行制定，同時也要充分考慮到起始原料的自身性質(zhì)和來源。

 

定制合成的起始原料，不僅要依據(jù)ICH Q11進(jìn)行論證，還要根據(jù)原料藥工藝需求，建立一套完善，完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，尤其有關(guān)物質(zhì)

 

非藥物市場的商業(yè)化化學(xué)品，結(jié)合原料藥工藝需求，制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者沿用供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)，一般控制項(xiàng)目較少。

 

匯聚式路線，最后一步引入的起始原料，結(jié)合原料藥工藝需求，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度，可能會相對嚴(yán)格一點(diǎn)，畢竟后面去除雜質(zhì)的機(jī)會少了；如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能滿足工藝需求，可以增加純化步驟，只需把純化步驟放在GMP步驟里就可以。根據(jù)ICH Q11指導(dǎo)文件，要提供外購前和純化后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

無論怎么制定，出發(fā)點(diǎn)都是滿足原料藥工藝需求和質(zhì)量需求，降低風(fēng)險。

 

起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括：

 

性狀，鑒別，純度，有關(guān)物質(zhì)，含量，殘留溶劑，致突變雜質(zhì)，可能包含的異構(gòu)體雜質(zhì)（位置異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等）

 

元素雜質(zhì)，以及潛在的亞硝胺雜質(zhì)

 

根據(jù)工藝控制情況也可能包括，熾灼殘?jiān)?，干燥失重，水分等?/span>

 

ICH Q11問答文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目

 

 

根據(jù)ICH Q11問答文件，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重要考慮事項(xiàng)應(yīng)該包括鑒別和純度檢測

 

鑒別方法一般有：

 

保留時間的鑒別（標(biāo)準(zhǔn)品）

 

紅外結(jié)構(gòu)角度的鑒別（標(biāo)準(zhǔn)圖譜）

 

特征官能團(tuán)和特殊試劑之間特征反應(yīng)的鑒別

 

其他方法，如紫外等

 

純度檢測包括：

 

含量

 

小編：對于投料量很關(guān)鍵的起始原料，一定要控制含量，降低工藝風(fēng)險；對于定制合成等藥物市場獨(dú)用的起始原料，也應(yīng)該控制含量；對于非藥物市場市售化學(xué)品，可以不測含量。

 

特定/非特定雜質(zhì)和總雜

 

小編：特定雜質(zhì)包括特定已知雜質(zhì)和特定未知雜質(zhì)

 

小編：非特定雜質(zhì)一般指未知雜質(zhì)，一般低于0.10%

 

小編：特定未知雜質(zhì)，不知道結(jié)構(gòu)，只要研究清楚其去向，不一定要控制在0.10%以下

 

小編：非特定雜質(zhì)，理論上不能大于0.10%的鑒定限。大于0.10%的未知雜質(zhì)要研究清楚其結(jié)構(gòu)，可有時候因不同原因無法研究清楚，可采用雜質(zhì)富集的辦法，研究后續(xù)工藝對其上限的耐受能力，根據(jù)此數(shù)據(jù)以特定未知雜質(zhì)角色建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，控制限度。

 

小編：總雜的計(jì)算方式，不是簡單的，總雜=100%-起始原料峰面積%；要根據(jù)具體情況，有的總雜去除了已知雜質(zhì)，以其他總雜計(jì)算；有的總雜不包括報告限以下的雜質(zhì)

 

殘留溶劑

 

小編：結(jié)合原料藥工藝進(jìn)行選擇性或者全控制

 

試劑

 

小編：雜質(zhì)角色，衍生清除等信息

 

元素雜質(zhì)

 

小編：格外關(guān)注工藝引入的類似催化劑等元素雜質(zhì)，對于I類和2A類元素雜質(zhì)，可以在原料藥里評估控制

 

致突變雜質(zhì)

 

小編：潛在雜質(zhì)和實(shí)際存在的雜質(zhì)，都要進(jìn)行致突變評估，研究

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

 

后續(xù)雜質(zhì)清除能力

 

加標(biāo)實(shí)驗(yàn)是一個非常好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)，加標(biāo)實(shí)驗(yàn)不光是有關(guān)物質(zhì)的加標(biāo)，也可能是水分的加標(biāo)、元素的加標(biāo)等。

 

風(fēng)險評估

 

多批次數(shù)據(jù)積累

 

加標(biāo)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

 

物料和雜質(zhì)的自身物理性質(zhì)（溶解性、揮發(fā)性等）或者化學(xué)性質(zhì)（高反應(yīng)活性）