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摘要：目的  2012年《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》新增條款將企業(yè)延誤、抵制、限制或拒絕檢查的藥品列入摻假藥范疇，在法律意義上定義此類行為，筆者希望借鑒美國對于此類行為的判定與處理經(jīng)驗為我國藥品檢查工作提供參考。方法 梳理FDA指南中構(gòu)成延誤、抵制、限制或拒絕檢查的具體情形以及通過資料查詢并歸納相應(yīng)的處理措施。結(jié)果 發(fā)現(xiàn)美國指南對于此類行為的具體情形按分類闡述得較為詳細(xì)和嚴(yán)謹(jǐn)，包括對排除情形的說明；處理措施包括禁止性行為處罰、發(fā)放警告信 與列入進(jìn)口警示等。結(jié)論 我國可借鑒美國經(jīng)驗，發(fā)布指南指導(dǎo)延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查具體行為的判定，同時考慮檢查行為自身的合法性與合理性，賦予情形判定以自由裁量空間。 

美國認(rèn)為藥品質(zhì)量體現(xiàn)于兩方面：一是藥品說 明書傳遞出的臨床效能；二是藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、 使用等各環(huán)節(jié)對相應(yīng)的管理規(guī)范的遵從。美國食品 藥品 監(jiān) 督 管 理 局 （Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）便以此為基礎(chǔ)實施以品種為中心、風(fēng)險控制為導(dǎo)向的藥品檢查制度來監(jiān)督管理企業(yè)的合規(guī)情況［１］ 。

然而在實際檢查過程中，存在著藥品生產(chǎn)企業(yè) 以各種理由拒絕或延遲FDA檢查員進(jìn)入其企業(yè)進(jìn) 行檢查、從而獲取更多時間以清理現(xiàn)場的不合規(guī)痕 跡或準(zhǔn)備相關(guān)資料與記錄的情況，這種行為嚴(yán)重阻礙FDA檢查工作的正常開展。在此背景下，2012年7月，美國國會通過《美國食品藥品管理局安全與創(chuàng)新法案》 （ Food and Drug Administration Safety and Innovation Act， FDASIA），明確如果藥品在一家工廠、倉庫或企業(yè)生產(chǎn)、加工、包裝或存放，該工廠、 倉庫或企業(yè)的所有者、經(jīng)營者或代理機(jī)構(gòu)延誤、抵 制、限制檢查或拒絕允許進(jìn)入或檢查，該藥品可視為摻假藥。此條內(nèi)容旨在創(chuàng)建一個更加公平的藥品檢查體系，使得FDA 能夠直接處罰不配合其在合理的 時間、合理的限度、采用合理的方式開展檢查的藥品生產(chǎn)企業(yè)，以確保企業(yè)無法在檢查期間隱藏其不合規(guī)問題。

2014 年10月，F(xiàn)DA發(fā)布工業(yè)指南《構(gòu)成延誤、 抵制、限制或拒絕藥品檢查情形》 （ Circumstances that constitute Delaying， Denying， Limiting， or Refu-sing ａ Drug Inspection），該指南為《聯(lián)邦食品、藥品 與化妝品法案》 （Federal Food，Drugs and Cosmetic Act， FDCA）的501（ｊ）條款［２］定義可能構(gòu)成延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查的具體情形。本研究基于此指南列舉的具體情形以及針對藥品生產(chǎn)企業(yè)存在的此類行為而采取發(fā)放警告信、列入進(jìn)口警示以及相應(yīng)的處罰措施，并結(jié)合我國國情對此類行為的判定提出幾點思考與建議。

1  FDA藥品檢查制度概述

FDA的藥品檢查工作主要由其下設(shè)的藥品評價與研究中心（ Center For Drug Evaluation and Re-earch，CDER）和監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regula-tory Affairs，ORA）負(fù)責(zé)開展［３］ 。按不同的分類角度可分為不同的檢查類別，按檢查對象可分為臨床前試驗檢查、臨床試驗檢查、注冊前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、進(jìn)口藥品檢查與注冊后藥品檢查。按檢查性質(zhì)可分為優(yōu)先檢查（包括首次檢查和期滿檢查）、有因檢查與常規(guī)檢查。按檢查類別可分為現(xiàn)場檢查與集中檢查。不同檢查類別的檢查重點、檢查要求與應(yīng)用領(lǐng)域不盡相同，但其目的都是為了檢查藥品試驗機(jī)構(gòu) 或生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)性，從而保障藥品在其整個生命 周期中的安全性與有效性。

FDA建立了專業(yè)化的藥品檢查員隊伍，通常由１～２名專職檢查員組成檢查組對企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場檢查［４］ 。檢查結(jié)果通常有3種，第1種為“無須采取行動”（no action indicated，NAI），等同于檢查結(jié)果零缺陷；第2種為“須自愿采取行動” （ voluntary action indicated，VAI），即FDA在檢查過程中發(fā)現(xiàn)缺陷，向被檢查企業(yè)發(fā)缺陷表 Form483，希望企業(yè)或申請人能夠自愿采取措施進(jìn)行改正，如果回復(fù)不及時或不接受則會導(dǎo)致被發(fā)警告信（warning letter）；第3種為 “須官方采取行動”（official action indicated，OAI），包括發(fā)布警告信，如果對企業(yè)警告信的回復(fù)不被接受， 將會發(fā)布進(jìn)口警示（import alert），拒絕產(chǎn)品入境。

2  延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查的具體表現(xiàn)

２.１ 延誤檢查

２.１.１ 延誤檢查行程 

對于許可前和批準(zhǔn)前檢查， 以及多數(shù)境外檢查，F(xiàn)DA檢查員通常會根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r，如天氣、安全形勢、假期、或其他非工作日、企業(yè)生產(chǎn)計劃等制定檢查行程，并向企業(yè)方發(fā)送聯(lián)系函。企業(yè)在收到聯(lián)系函后，應(yīng)做好相關(guān)的檢查準(zhǔn)備工作以確保記錄和人員能夠預(yù)先到位。如果企業(yè)未做出“合理 解釋”（reasonable explanation）即不同意FDA 提議的 檢查開始日期；或企業(yè)在檢查時間安排好之后沒有合 理解釋要求推遲檢查；或企業(yè)指定聯(lián)系人未給予FDA回復(fù)，則會被認(rèn)定為延誤檢查行程。若由于企業(yè)沒有進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)（如每月生產(chǎn)一次）而要求FDA更改檢查日期在其生產(chǎn)的時間段進(jìn)行檢查，并做出合理解 釋，則不被認(rèn)定為延誤檢查的情形。

２.１.２ 檢查期間延誤檢查  

在檢查開始后，企業(yè)采 取的妨礙FDA檢查員在現(xiàn)場以合理方式執(zhí)行檢查 的行為措施可被視為延誤檢查。具體而言，如果FDA有權(quán)檢查的某個區(qū)域正處于生產(chǎn)狀態(tài)，但企業(yè)在未給出合理解釋的情況下不允許檢查員在當(dāng)時進(jìn) 入該區(qū)域，而要求其在將來某個特定日期或時間才可進(jìn)入；或企業(yè)將檢查員留在會議室里，使其在較長時間內(nèi)無法獲得需要的文件或接觸到相關(guān)責(zé)任人， 則會被認(rèn)定為檢查期間延誤檢查。若企業(yè)出于遵守FDA要求而進(jìn)行的真誠努力所造成的輕微延遲，例如要求檢查員的更衣操作符合企業(yè)規(guī)定的更衣程序后才能進(jìn)入無菌操作區(qū)域，則不被認(rèn)定為延誤檢查的情形。

２.１.３ 延遲提供記錄  

FDA在檢查準(zhǔn)備階段和檢查開展期間的一項關(guān)鍵工作是審核和收集記錄復(fù)印 件、電子記錄、文件和紙質(zhì)文件。企業(yè)提供的記錄是FDA判斷該藥品是否為摻假藥、標(biāo)識不當(dāng)藥或存在其他違反FDCA行為的依據(jù)。如果企業(yè)在沒有合理 解釋的情況下，未能在規(guī)定時間內(nèi)提供檢查員有權(quán) 限查看的記錄；或者無法及時提供FDA按照FD-CA704（ａ）（４）條的要求所需查看的記錄，則會被認(rèn) 定為延遲提供記錄。若企業(yè)沒有檢查員要求的翻譯好的英文記錄；或因所需記錄用于正在進(jìn)行的生產(chǎn)操作而在當(dāng)時無法提供；或由于所需記錄數(shù)量非常大而需要時間準(zhǔn)備，同時企業(yè)對此給出合理解釋，并確保延遲提供的時間不會耽誤藥品檢查進(jìn)程，則不被認(rèn)定為延誤檢查的情形。

２.２ 抵制檢查    

抵制檢查是指企業(yè)為逃避檢查或誤導(dǎo)、欺騙、阻礙檢查員而采取的阻止其進(jìn)行或完成檢查的積極行為，包括語言或肢體行為。如果企業(yè)拒絕FDA安排 的預(yù)先通知檢查；或企業(yè)在檢查員到達(dá)后不允許其開始檢查；或企業(yè)在沒有給出合理解釋的情況下，稱因某些員工不在場而不允許開展檢查；或企業(yè)虛假宣稱 其沒有生產(chǎn)、加工、包裝、儲存藥品，從而不允許檢查員檢查；或企業(yè)在檢查日將員工遣散回家，并告知檢查員其沒有進(jìn)行任何生產(chǎn)，則會被認(rèn)定為抵制檢查。若在非預(yù)先通知檢查的開始階段，企業(yè)沒有適當(dāng)人員 來準(zhǔn)確地解釋、回答檢查員的問題；或檢查員開始非預(yù)先通知檢查后，發(fā)現(xiàn)企業(yè)由于維修計劃正處于停產(chǎn)關(guān)閉狀態(tài)，則不被認(rèn)定為抵制檢查的情形。

２.３ 限制檢查

２.３.１ 限制進(jìn)入工廠和／ 或查看生產(chǎn)工藝 

阻止FDA檢查員進(jìn)入其授權(quán)檢查的區(qū)域，包括拒絕公開或允許查看生產(chǎn)工藝，可被認(rèn)為是限制檢查。如果企業(yè)在檢查期間未做出合理解釋就下令停止生產(chǎn)；或企業(yè)稱直接涉及（全部或部分）生產(chǎn)工藝的檢必須限制在不合理的、較短的時間內(nèi)；或企業(yè)在沒有合理解釋的情況下，限制檢查員對部分生產(chǎn)工藝直接進(jìn)行檢查或進(jìn)入企業(yè)的某個特定區(qū)域；或企業(yè)員工引導(dǎo)檢查員在檢查完成前離開建筑物，則會被認(rèn)定為限制進(jìn)入工廠和／ 或查看生產(chǎn)工藝。若企業(yè)要求FDA檢查員的更衣操作符合企業(yè)規(guī)定的更衣程 序后才能進(jìn)入無菌工藝生產(chǎn)區(qū)域；或進(jìn)入特定區(qū)域 的檢查員沒有接受企業(yè)要求的職業(yè)安全和健康管理的特定培訓(xùn)，則不被認(rèn)定為限制檢查的情形。

２.３.２ 限制拍照 

照片能較為客觀、實時地反映企業(yè)狀況，是FDA檢查的主要組成部分。它能有效記錄以下情況（包括但不限于）：鼠類或蟲類侵入的證據(jù)、設(shè)施設(shè)備結(jié)構(gòu)缺陷或維護(hù)不當(dāng)、產(chǎn)品儲存條件、 產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識以及原料或成品中的可見污染等。如果FDA檢查員認(rèn)為這些照片對于有效開展檢查是必須的，妨礙或阻止檢查員拍照可被認(rèn)定為限制檢查。若在產(chǎn)品化學(xué)性質(zhì)特殊，拍照可能對質(zhì)量造成 不利影響的情況下，則不被認(rèn)定為限制檢查的情形。

２.３.３ 限制查看或復(fù)印記錄  

查看和復(fù)印記錄是FDA檢查的重要組成部分。如果企業(yè)拒絕FDA檢查員查看其有權(quán)審核的企業(yè)貨運(yùn)單據(jù)；或企業(yè)僅提供檢查員要求且有權(quán)限檢查的部分（而非全部） 記錄；或企業(yè)提供因非正常需要而修改過的記錄；或企業(yè)拒絕提供 FDA根據(jù)第FDCA704（ａ）（４）條款要求查看的記錄，或這些記錄被不合理地修改過，則會被認(rèn)定為限制查看或復(fù)印記錄 。

２.３.４ 限制或阻止取樣   

取樣是FDA檢查和規(guī)范企業(yè)行為的關(guān)鍵部分。FDCA第702（ ａ） 條授予FDA開展調(diào)查和取樣的權(quán)力，阻止FDA授權(quán)人員取 樣可視為限制檢查。限制或阻止取樣包括婉拒或妨礙FDA抽取以下樣品（但不限于）：環(huán)境樣品、成品 樣品、原料樣品、中間產(chǎn)品樣品、生物等效性和生物分析研究用樣品。 

２.４ 拒絕允許進(jìn)入或檢查 

拒絕允許進(jìn)入或檢查包括企業(yè)的主動行為、被動行為或不作為導(dǎo)致FDA檢查員無法進(jìn)入企業(yè)或?qū)o法對企業(yè)、倉庫或其他設(shè)施進(jìn)行全面的檢查。如果企業(yè)在沒有合理解釋的情況下，通過上鎖或采取其他措施阻止檢查員進(jìn)入企業(yè)或特定區(qū)域；或FDA與企業(yè)指定的聯(lián)絡(luò)員聯(lián)系但沒有得到回應(yīng)；或有明確證據(jù)顯示相關(guān)工作人員在場，但企業(yè)不接現(xiàn)場檢查的FDA檢查員的電話，則會被認(rèn)定為拒絕允許進(jìn)入或檢查。

3 延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查的處理措施 

３.１ 禁止行為處罰與發(fā)放警告信

FDCA第501（ｊ）條規(guī)定，延誤、抵制、限制檢查或拒絕允許進(jìn)入或檢查的藥品可視為摻假藥，且第331（ｆ）條明確規(guī)定企業(yè)拒絕授權(quán)的進(jìn)入或檢查屬于禁止的行為［５］ 。因此，此類行為適用法案對禁止行為處罰的一般規(guī)定，即個人應(yīng)判處一年以下監(jiān)禁或處1000 美元以下罰款，或兩罰并施；若任何個人再次違反該規(guī)定并最終定為有罪，或違反該規(guī)定并企圖欺騙或誤導(dǎo)， 則應(yīng)被判處3年以下監(jiān)禁或處10000美元以下罰款，或兩罰并施。

此外，F(xiàn)DA在檢查中發(fā)現(xiàn)缺陷后向企業(yè)發(fā)483表格，若企業(yè)回復(fù)不及時或不接受則會導(dǎo)致被發(fā)放警告信。警告信雖然是一種非正式、勸導(dǎo)性的處罰措施，但由于其具有公開性，在實踐中可能會對違規(guī)者間接產(chǎn)生較為嚴(yán)重的后果［６］ 。如果企業(yè)在檢查過程中存在延誤、抵制、限制檢查或拒絕允許進(jìn)入或檢查的行為，F(xiàn)DA則會在警告信中詳細(xì)說明存在哪些具體違規(guī)行為以及違反的法律，并要求企業(yè)在規(guī)定期限內(nèi)采取措施加以改正。

企業(yè)在收到警告信后需要進(jìn)行回復(fù)，如果企業(yè)對警告信的回復(fù)不被FDA接受，則FDA將會發(fā)布 進(jìn)口警示通知當(dāng)?shù)芈殕T和公眾，以說明FDA有充足的證據(jù)對產(chǎn)品施行無檢測扣押，從而拒絕產(chǎn)品入境。延誤、抵制、限制檢查或拒絕藥品檢查的行為列入FDA進(jìn)口警示99-32（ detenion without physical ex-amination of products from firms refusing FDA foreign establishment  inspection），屆時有此類行為的企業(yè)生產(chǎn)的藥品將被拒絕準(zhǔn)入，進(jìn)而無法在美國境內(nèi)流通。此后，企業(yè)要想從進(jìn)口警示中刪除其名錄，應(yīng)向代理 機(jī)構(gòu)提供相關(guān)信息以充分證明企業(yè)已經(jīng)解決或消除違規(guī)現(xiàn)象［７］

３.２ 相關(guān)警告信發(fā)放情況

據(jù)統(tǒng)計，2016 ～ 2020 年間FDA藥品評價和研究中心發(fā)布的警告信［８］ 共計512封，有270封警告信中的行為被認(rèn)定為摻假藥情形，其中的8封警告信提到企業(yè)在藥品檢查過程中存在延誤、抵制、限制或拒絕檢查的行為，涉及 4家中國企業(yè)。其中，7家企 業(yè)因沒有及時對警告信進(jìn)行回復(fù)或者其回復(fù)不被 FDA接受而被列入進(jìn)口警示99-32，使得其生產(chǎn)的藥品無法進(jìn)入美國境內(nèi)進(jìn)行流通（表１）。

自2014年FDA發(fā)布指南后，存在此類行為的警告信的數(shù)量有逐步下降的趨勢， 從2016年與2017年的每年3例，到2018年與2019年的每年1例，再到 2020年并無一家企業(yè)發(fā)生此類行為，說明企業(yè)正在重視藥品檢查環(huán)節(jié)對FDA檢查員的配合性與工作要求的規(guī)范性。

此外，從警告信中涉及的企業(yè)實施的具體行為可以看出，拒絕與限制檢查的情形較為常見，尤其是由于拒絕提供記錄或者文件而構(gòu)成的限制檢查。同時，延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查這四種情形并不一定互斥，并不是非此即彼的關(guān)系，指南中列舉的情形可能包含不止一種行為類型，例如阻止FDA 檢查員進(jìn)入企業(yè)或企業(yè)特定區(qū)域的行為既屬于限制檢查又屬于拒絕檢查，但其最終結(jié)果都導(dǎo)致藥品被視為摻假藥。

4 思考與建議

我國從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 （ＧＭＰ）、《藥 品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＳＰ）實施以來，同步建立了藥品檢查制度，但在體系完整性與制度規(guī)范性等方面仍有待提高，因此企業(yè)為隱藏其不合規(guī)行為而采取延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查的情況層出不窮。為此，原國家食藥監(jiān)總局于2017年12月發(fā)布 《藥品檢查辦法（征求意見稿）》，規(guī)定企業(yè)拒絕、逃 避、拖延或者阻礙檢查的，綜合評定結(jié)論直接判定為不符合要求，同時列舉了幾種具體行為。2020 年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品檢查管理規(guī)定（征求意 見稿）》中也對拒絕、逃避監(jiān)督檢查的行為做出相應(yīng)的解釋與規(guī)定。

然而，《藥品檢查辦法（征求意見稿）》的規(guī)定較為籠統(tǒng)和寬泛，目前尚未在法律法規(guī)層面定義此類行為，也無現(xiàn)行有效的指南或者指導(dǎo)文件可以作為情形判定的法定依據(jù)，在實操過程中對此類行為的判定有一定的困難，使得相應(yīng)的處理措施亦缺乏有效性與針對性。因此，筆者基于美國的經(jīng)驗對我國拒絕藥品檢查的情形判定提出以下思考與建議。

４.１ 發(fā)布指南指導(dǎo)具體行為的判定

雖然《藥品檢查辦法（征求意見稿）》中列舉了延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查的幾種常見情形， 同時設(shè)置兜底條款，但是并未針對每一類行為的具體表現(xiàn)形式進(jìn)行詳細(xì)闡述，也沒有考慮到排除情形。在檢查員實際檢查過程中，若企業(yè)采取較為隱晦的方式與手段來延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查致使 檢查員并未發(fā)現(xiàn)行為的違法性或者難以找到確鑿的證據(jù)與依據(jù)來判定行為的違法性時，情形判定較為困難，很可能會存在漏網(wǎng)之魚的情況。FDA指南列舉的具體情形是其在準(zhǔn)備或執(zhí)行檢查時曾遇到過的 最常見的以及所能預(yù)見到可能發(fā)生的情形，對我國類似指南的制定具有重要參考意義，我國可以針對檢查實踐中發(fā)現(xiàn)的不同具體問題進(jìn)行具體分析，通過經(jīng)驗積累并采取因果推斷、專家論證等方式及時地補(bǔ)充完善指南文件以指導(dǎo)具體行為的判定，盡可能消滅隱藏的違法空間與法律漏洞。

４.２ 考慮檢查行為自身的合法性與合理性 

FDCA法案強(qiáng)調(diào)檢查員應(yīng)當(dāng)在合理的時間、合理的范圍內(nèi)以合理的方式對管轄范圍的企業(yè)進(jìn)行檢查，且通常情況下認(rèn)為授予的檢查權(quán)限延伸至達(dá)到檢查目的所需的合理范圍?；诖耍端幤窓z查辦 法（征求意見稿）》在判定延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查情形時，應(yīng)同時考慮檢查員檢查行為的合法性與合理性，規(guī)定如果其實施的檢查行為超出授權(quán)范圍或等，企業(yè)可以出于維護(hù)其合法權(quán)益的需要而延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查，此時屬于排除情形，并不會被認(rèn)定為存在違法違規(guī)行為。

４.３ 賦予情形判定以自由裁量空間

FDA指南中多次強(qiáng)調(diào)“合理解釋” 一詞，許多構(gòu)成延誤、抵制、限制或拒絕藥品檢查情形的前提都是企業(yè)未做出合理解釋，《藥品檢查辦法（征求 意見稿） 》中多采取“一刀切” 模式，僅有一處提到相類似的表述。因此，為確保藥品檢查工作的客觀性與科學(xué)性，需要在制度文件層面以更嚴(yán)謹(jǐn)、更規(guī)范的表述來賦予情形判定自由裁量空間，給予企業(yè)解釋說明拒絕或延遲檢查等行為理由的機(jī)會，也為檢查人員提供決策自主性余地。此外，由于不同檢查員的知識儲備與價值導(dǎo)向存在差異， 可能會對企業(yè)解釋的合理性給予不同的判定，從而導(dǎo)致藥品檢查行為受個人主觀因素的影響，缺乏客觀化的判斷標(biāo)準(zhǔn)，很難保證檢查結(jié)果與判定結(jié)論的可靠性。因此藥品檢查員需要不斷提高自身職業(yè)素養(yǎng)，根據(jù)企業(yè)實際情況仔細(xì)斟酌是否的確構(gòu)成此類行為，必要時予以現(xiàn)實求證以達(dá)到最大限度的公平合理。