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溶出度測試主要用于制藥行業(yè)，作為監(jiān)控劑型配方和生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制工具。大多數(shù)監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)為溶出度是大多數(shù)固體劑型的高度關(guān)鍵質(zhì)量特征。監(jiān)管機構(gòu)使用溶出度測試來提供從關(guān)鍵生物批次到商業(yè)化產(chǎn)品的質(zhì)量聯(lián)系。監(jiān)管機構(gòu)也用溶出曲線的對比來進行監(jiān)管變更前后的質(zhì)量，如FDA的擴大和批準(zhǔn)后變更(SUPAC)指南。

 

 EMA、FDA、PMDA處于溶出度指導(dǎo)的前沿，中國NMPA對溶出度相似性要求激增，且都推薦f2相似性因子方法作為證明溶出相似性的一種手段，相對容易使用，f2值容易計算，并且已經(jīng)建立了相似性的明確接受標(biāo)準(zhǔn)(即f2≥50)。f2值對應(yīng)于所有指定時間點的平均差值為10%。歐盟《生物等效性指南》、FDA《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究:一般性考慮》中規(guī)定的f2試驗提供了獲得額外劑量強度的體內(nèi)生物等效性研究豁免的機會。在歐盟、美國和中國，在某些條件下，可以接受多介質(zhì)溶出度測試和f2比較來代替生物等效性研究。

 

本文對FDA、EMA、NMPA、pMDA頒布的指導(dǎo)原則對比（見表1），進行f2相關(guān)的以下方面的對比：

 

1、f2相似性標(biāo)準(zhǔn)

 

2、f2比較豁免標(biāo)準(zhǔn)

 

3、f2計算所需最小時間點

 

4、f2計算最后時間點的確定

 

5、溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差

 

表1  參考指導(dǎo)原則

 

 

1f1和f2

 

1996年提出了兩個指標(biāo)因素差異因子(f1)和相似系數(shù)(f2)。為了使用這些擬合因子精確比較兩個曲線，應(yīng)該在足夠多的時間點獲得溶出結(jié)果，以充分表征溶出曲線的形狀。使用這些擬合因子比較平均溶出度曲線，在每個時間點與單個劑型溶出度結(jié)果相關(guān)的可變性也必須滿足某些標(biāo)準(zhǔn)。

 

差異因子（f1）法是計算兩條溶出曲線在每一時間點的差異（%），是衡量兩條曲線相對偏差的參數(shù)，計算公式如下：

 

 

其中n為取樣時間點個數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。當(dāng)測試和參比曲線相同時，f1值等于零，并且隨著兩個曲線變得不太相似而增加。

 

相似因子（f2）是衡量兩條溶出曲線相似度的參數(shù)，計算公式如下：

 

 

其中n為取樣時間點個數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時刻的溶出度值，Tt為試驗批次（變更后樣品）在t時刻的溶出度值。

 

當(dāng)測試和參比曲線相同時，f2值等于100，并且隨著兩個曲線變得不太相似，F(xiàn)2值呈指數(shù)下降。

 

2f2相似性標(biāo)準(zhǔn)

 

根據(jù)監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的指南，分別取受試（變更后）和參比樣品（變更前）各12片（粒），測定其溶出曲線。取兩條曲線上各時間點的平均溶出度值，根據(jù)上述公式計算差異因子（f1）或相似因子（f2）。

 

f1值達到15 (0-15)和f2值大于50 (50-100)可確保相似性或等同性。如果參比批次或試驗批次的一個或多個時間點與單個溶出結(jié)果相關(guān)的可變性不符合監(jiān)管機構(gòu)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)(通常在早期時間點的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差≤20%，在后期時間點的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差≤10%)，則不建議計算f2統(tǒng)計量，需要采取其他的方式進行統(tǒng)計，如采用非模型依賴多變量置信區(qū)間方法進行溶出曲線比較。

 

3f2比較的豁免標(biāo)準(zhǔn)

 

當(dāng)活性藥物成分在生理相關(guān)的酸堿度范圍內(nèi)高度可溶并且劑型表現(xiàn)出非常快速的溶出時，可能沒有必要比較溶出曲線。非?？焖偃艹龅牡亩x因國家法規(guī)指南異，如表二所示。大多數(shù)指南指出，當(dāng)試驗批次和參比批次在15分鐘內(nèi)溶出超過85%時，不需要比較溶出曲線。

 

表2   f2 豁免的標(biāo)準(zhǔn)

 

 

3最小時間點數(shù)

 

計算f2值通常至少需要三個時間點(零除外)。測試和參比產(chǎn)品的選定時間點必須相同。應(yīng)該可能需要三個以上的時間點來充分表征溶出曲線的形狀?！镀胀诜腆w制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》建議，對于速釋產(chǎn)品，取樣應(yīng)至少每15分鐘進行一次，對于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪制獲得完整的溶出曲線。對于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪制獲得完整的溶出曲線?！镀胀诜腆w制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》提出取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進行測定。下表總結(jié)了f2 計算所需的最小時間點的相似性和差異。

 

表3  f2計算所需的最少時間點的異同

 

 

不同時間點對F2的影響也比較大，相信在平時的實驗中都有體會。丁香園中有篇文章《溶出曲線f2的使用心得》詳細(xì)介紹了不同取點造成F2差值，詳見表4。該片文章可以仔細(xì)研讀，與實際工作聯(lián)系起來。

 

表4 不同時間點取樣造成f2差異

 

 

備注：該數(shù)據(jù)來源于《溶出曲線f2的使用心得》

 

4f2計算的最后時間點的確定

 

f2計算的最后時間點的確定各國指導(dǎo)原則也有不同規(guī)定，在溶出曲線介質(zhì)時間上也有所不同。詳見表5和表6

 

表5   溶出曲線試驗截止時間點的選擇

 

 

表6   f2 計算的最后時間點確定的相似性和差異

 

 

不同的取樣時間點會造成不同的結(jié)果，詳見表7。

 

表7   f2 計算的最后時間點確定的計算差異

 

 

5溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差標(biāo)準(zhǔn)

 

一般而言，速釋產(chǎn)品指南規(guī)定，溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差在較早的時間點不應(yīng)超過20%，在其他時間點不應(yīng)超過10%。但是，有些國家的指導(dǎo)方針并沒有明確界定立即釋放或改良釋放產(chǎn)品的早期時間點。如對于速釋產(chǎn)品，將15分鐘或更短的所有時間點定義為早期時間點可能是合適的。然而，對于緩釋產(chǎn)品，在定義早期時間點時必須考慮溶出曲線的形狀。時間本身并不是用來定義早期時間點的關(guān)鍵變量。如長達數(shù)小時的時間點可被視為緩釋劑型的早期時間點，而15分鐘可能是速釋劑型的合理截止時間。

 

表8   f2 溶出量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差

 

 

6匯總

 

從以上的匯總可以看出，F(xiàn)DA、EMA、NMPA、pMDA對于f2計算沒有原則上的差異。pMDA《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》對比溶出曲線的相似除了f2的對比，還有在不同時間點的平均值的差異對比。詳見表9。

 

表9     pMDA差異對比

 

 

7總結(jié)與分析

 

f2主要是溶出曲線相似性對比的工具，從實際應(yīng)用來說不必拘泥于f2。目前各國監(jiān)管機構(gòu)對于仿制藥都要進行人體生物等效性對比，從而達到臨床有效性的等同，也就意味著前期處方摸索、后期的變更最終都是為了人體生物等效性。提高溶出曲線的相似性的目的之一就是為了增加通過人體生物等效性實驗的概率。f2計算為對比溶出曲線相似性的工具之一，因此在實際工作中要求f2大于50只是為了增加通過人體生物等效性實驗的概率。條條大路通羅馬，不能只拘泥于體外溶出曲線的一致，我們要做的是增加對仿制藥的了解，全面的科學(xué)理解藥物溶出、吸收、代謝等，與體內(nèi)狀況聯(lián)系起來，“不能一頭栽進溶出杯”。

 

參考文獻：

 

[1]  仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則(日本) 上海市藥品檢驗所 謝沐風(fēng)翻譯撰寫.

[2]  FDA Guidance for Industry. 口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（美國） 2009年6月CFDA藥審中心組織翻譯

[3]  國家食品藥品監(jiān)督管理總局 普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則

[4]  國家食品藥品監(jiān)督管理總局 普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

[5] European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use. Guideline on the investigation of bioequivalence

[6]  鴻林小鳥 溶出曲線f2的使用心得 丁香園

[7]  Moore J, Flanner H. Mathematical comparison of dissolutionprofiles. Pharm Technol. 1996;20(6):64–74.