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近日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心2021年2月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形（如重大變更、中等變更、部分微小變更及增加規(guī)格等）均需進(jìn)行變更前后的溶出曲線(xiàn)對(duì)比研究，研究結(jié)果關(guān)系到變更分類(lèi)的界定以及是否能夠豁免生物等效性研究。為更好的指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行藥學(xué)變更研究，統(tǒng)一技術(shù)要求，藥審中心經(jīng)調(diào)研以及與專(zhuān)家和業(yè)界討論，組織起草了《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線(xiàn)研究條件的問(wèn)答（征求意見(jiàn)稿）》。

《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉中溶出曲線(xiàn)研究條件的問(wèn)答（征求意見(jiàn)稿）》

一、概述

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 2021 年 2 月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定口服固體制劑的多種藥學(xué)變更情形（如中等變更、重大變更、部分微小變更及增加規(guī)格）均需進(jìn)行變更前后的溶出曲線(xiàn)對(duì)比研究，變更前后溶出曲線(xiàn)不一致的微小變更和中等變更，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行申報(bào)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)研究資料進(jìn)行綜合評(píng)估。為更好的指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行藥學(xué)變更研究，統(tǒng)一技術(shù)要求，對(duì)該指導(dǎo)原則中溶出曲線(xiàn)的研究條件進(jìn)行解讀。國(guó)內(nèi)已發(fā)布的個(gè)藥指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出曲線(xiàn)研究條件的，應(yīng)參考執(zhí)行，個(gè)藥指導(dǎo)原則未明確部分可參考本問(wèn)答執(zhí)行。如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)豁免生物等效性上市的藥物，變更后仍需符合相關(guān)的豁免原則（如 ICH M9）。本問(wèn)答是基于當(dāng)前的認(rèn)知，如有更合理的方法，可進(jìn)一步完善。

二、普通口服固體制劑的溶出曲線(xiàn)研究條件

1. 溶出介質(zhì)如何選擇？

答：建議至少在三種溶出介質(zhì)（pH1.2、pH4.5、pH6.8） 中進(jìn)行研究。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)研究。對(duì)于溶解度受 pH 值影響較大的藥物，可能還需要在更多種 pH 值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。溶出介質(zhì)的配制建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)不建議添加表面活性劑。

2. 裝置及轉(zhuǎn)速如何選擇？

答：建議采用籃法，轉(zhuǎn)速為每分鐘 100 轉(zhuǎn)，或槳法，轉(zhuǎn)速為每分鐘 50 轉(zhuǎn)。如在槳法每分鐘 50 轉(zhuǎn)觀(guān)察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法每分鐘 100 轉(zhuǎn)。如經(jīng)過(guò)充分論證，也可考慮使用其他方法（例如，使用沉降籃或其他適當(dāng)方法） 解決堆積效應(yīng)等問(wèn)題，應(yīng)提供全部的試驗(yàn)結(jié)果。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的轉(zhuǎn)速可能與以上不同，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速。

3. 溶出介質(zhì)的體積、溫度、樣品數(shù)量等如何選擇？

答：建議溶出介質(zhì)的體積采用 900ml 或更少（建議使用注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所選擇的體積），溶出介質(zhì)的溫度為 37±0.5℃，每次溶出曲線(xiàn)測(cè)定應(yīng)使用至少 12 個(gè)制劑單位。

4. 溶出曲線(xiàn)具有規(guī)格依賴(lài)性的藥物如何進(jìn)行不同規(guī)格的溶出曲線(xiàn)對(duì)比研究？

答：受濃度梯度的影響，不同規(guī)格藥物的體外溶出曲線(xiàn)可能不相似，如能夠證明該結(jié)果僅與原料藥的特性溶解度有關(guān)，與制劑的處方和工藝無(wú)關(guān)（如：參比制劑各規(guī)格間也有相同的溶出行為等），則可以在相同劑量下進(jìn)行溶出曲線(xiàn)對(duì)比（如，采用 2 片 5mg 規(guī)格與 1 片 10mg 規(guī)格進(jìn)行對(duì)比）。

5. 溶出曲線(xiàn)取樣點(diǎn)如何選擇以及溶出曲線(xiàn)相似性如何評(píng)價(jià)？

答：建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行研究。

（1） 取樣點(diǎn)的選擇：應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)變更前后樣品的溶出曲線(xiàn)進(jìn)行測(cè)定，兩條曲線(xiàn)的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。建議選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如：在 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘取樣（建議可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出 90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)（溶出平臺(tái)是指連續(xù)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)任意兩點(diǎn)之間溶出量相差不超過(guò) 5%，如連續(xù)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量均在 30%-35%之間）。建議 15 分鐘及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間為必須的取樣點(diǎn)， 高溶解性藥物首個(gè)取樣點(diǎn)不超過(guò) 10 分鐘。

（2） 計(jì)算溶出曲線(xiàn)的相似性：通常應(yīng)采用所有預(yù)先設(shè)定的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)（不符合《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的除外）進(jìn)行計(jì)算，并論證其合理性。在截止時(shí)間內(nèi)，如變更前后的溶出量均在 10%以?xún)?nèi)，可不進(jìn)行溶出曲線(xiàn)相似性的對(duì)比，但需提供全部的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)算相似性的方法和前提條件應(yīng)符合《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如：當(dāng)采用非模型依賴(lài)的相似因子法時(shí)：應(yīng)選擇三至四個(gè)或更多取樣點(diǎn)；藥物溶出量超過(guò) 85% 或平臺(tái)期的取樣點(diǎn)不超過(guò)一個(gè)；第一個(gè)取樣點(diǎn)的溶出量相對(duì)偏差不得超過(guò) 20%，其余時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對(duì)偏差不得超過(guò)10%；當(dāng)受試制劑和參比制劑在 15 分鐘溶出量均≥85%時(shí)， 可認(rèn)為兩者溶出相似，無(wú)需進(jìn)行 f2 的比較。

三、緩控釋制劑及腸溶制劑的溶出曲線(xiàn)研究條件

除取樣點(diǎn)和腸溶制劑的溶出介質(zhì)外，其余建議參考上述普通口服固體制劑的研究條件及相似性評(píng)價(jià)方法，并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行研究。

腸溶制劑的溶出介質(zhì)：建議先在 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時(shí)，然后再轉(zhuǎn)移至 pH6.8 緩沖液中考察藥物釋放情況。另外， 還建議考察在 pH4.5 介質(zhì)中的釋放情況。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，需增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)研究。

取樣點(diǎn)：對(duì)于緩控釋制劑，建議選擇有代表性的取樣點(diǎn)， 如在 1、2、4 小時(shí)取樣（或可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的取樣點(diǎn)），4 小時(shí)后每間隔 2 小時(shí)取樣，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放 80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。

對(duì)于腸溶制劑，建議除在 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時(shí)外， 可在緩沖液中 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘取樣（建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放 80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。

四、參考文獻(xiàn)

1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2021 年 2 月）

2. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線(xiàn)測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）

3. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）

4. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》（2016 年 5 月）

5. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016 年 2 月）

6. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（2008 年 1 月）

7. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2007 年 10 月）

8. ICH M9 及問(wèn)答

9. EMA 有關(guān)指導(dǎo)原則

（1）Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. EUROPEAN COMMISSION. (2013/C 223/01). 2.8.2013。

（ 2 ） GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE。

（3）Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action

10. FDA 有關(guān)指導(dǎo)原則

（1） SUPAC IR.1995

（2） SUPAC MR.1997

（3） Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry. December 2017

（4） Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA.2013-12-04

（ 5 ） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2013

（ 6 ） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2021

11. WHO有關(guān)指導(dǎo)原則

（ 1 ） Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability

（2）PQT/MED-specific Annotations for WHO Guidelines for Additional Strength Biowaiver Applications

12. 其他

（ 1 ） Regulatory Perspectives on Strength-Dependent Dissolution Profiles and Biowaiver Approaches for Immediate Release (IR) Oral Tablets in New Drug Applications. Sandra Suarez-Sharp et al. ， The AAPS Journal, vol.18.No.3.May 2016:578-588

（2）Implementing the additional strength biowaiver for generics：EMA recommended approaches and challenges for a US-FDA submission. J.-M. Cardot et al.，European Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2018) 399–408