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包裝系統(tǒng)研究主要有包裝系統(tǒng)基本信息獲取、包裝系統(tǒng)的選擇及匹配性、包材性能的對比以及包材相容性四個(gè)部分組成，在2022年03月23日藥事縱橫發(fā)布的《注射劑包裝系統(tǒng)研究重點(diǎn)關(guān)注什么，申報(bào)資料該如何撰寫？》一文中已對前三部分進(jìn)行了探討，本文將著重對包裝系統(tǒng)研究之包材相容性研究進(jìn)行討論。

 

一、研究思路及撰寫要點(diǎn)：

 

參考《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)內(nèi)容，對直接接觸藥液的包裝材料與藥物進(jìn)行系統(tǒng)的相容性研究，以確保所選包材與產(chǎn)品質(zhì)量合格，從而順利申報(bào)上市。包材相容性研究主要包括提取試驗(yàn)、模擬試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)以及吸附試驗(yàn)。

 

二、舉例如下：

 

2.1 提取試驗(yàn)（膠塞）

 

 

①提取樣品制備

 

②目標(biāo)化合物分析

 

膠塞的來源廠家需要提供給申報(bào)方膠塞配方組成、添加劑信息及安全性測試分析報(bào)告，申報(bào)方需以附件的形式附加在申報(bào)資料當(dāng)中，且申報(bào)方還需根據(jù)廠家信息確定自制產(chǎn)品提取的目標(biāo)化合物，大致分為以下幾類：

 

1.抗氧劑：抗氧劑1010、抗氧劑BHT、抗氧劑1076；

 

2.多環(huán)芳烴類：苯并噻唑、萘、蒽、菲等；

 

3.鄰苯二甲酸酯類：DMT、DBT、DEHP、十二烷基鄰苯二甲酸酯等；

 

4.N-亞硝基類：N-亞硝基二甲胺、N-亞硝基二乙胺、N-亞硝基吡咯烷等；

 

5.元素雜質(zhì)：鋁、硅、鈣、鎂、鋅等元素；

 

6.其他：抗氧劑降解雜質(zhì)、二苯胺、苯胺、硫、四氯乙烯、四氯乙烷等。

 

備注：以上種類需根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際提取物質(zhì)種類一一羅列。

 

③限度計(jì)算與分析方法

 

根據(jù)該產(chǎn)品臨床用法用量顯示，本品規(guī)格10ml，最大日劑量60ml，則每日最大接觸膠塞為6個(gè)，根據(jù)最大日劑量以及樣品規(guī)格，對可提取物進(jìn)行限度計(jì)算。

 

 

膠塞可提取物研究分別采用HPLC、GC、ICP檢測方法，且進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，提取物檢測方法具有準(zhǔn)確性、專屬性及靈敏度。

 

④膠塞提取結(jié)果

 

 

結(jié)論：將覆膜膠塞通過模擬溶劑破壞后進(jìn)行可提取物研究，主要提取物有抗氧劑1076、鈣、鎂、鋁（根據(jù)結(jié)果全部羅列），與廠家提取結(jié)果基本一致。鄰苯二甲酸酯、亞硝酸胺等強(qiáng)毒性物質(zhì)納入未知可提取物研究，結(jié)果顯示各提取條件下雜質(zhì)均未檢出，另廠家提供的安全性測試分析報(bào)告中對上述強(qiáng)毒性物質(zhì)也進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，結(jié)果也顯示均未檢出。后續(xù)模擬實(shí)驗(yàn)與遷移試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑1076、鈣、鎂、鋁（實(shí)際情況填寫）在藥物中的遷移情況。

 

2.2 模擬與遷移試驗(yàn)

 

①樣品制備

 

模擬試驗(yàn)：選用一批中試規(guī)模以上樣品，高溫60℃條件下放置（正放、倒置）一個(gè)月，定點(diǎn)取樣檢測，模擬高溫條件下藥液與包材相互作用情況，選擇安全限度較低且增長趨勢明顯的的物質(zhì)作為遷移試驗(yàn)檢查項(xiàng)目指標(biāo)。

 

遷移試驗(yàn)：遷移試驗(yàn)的目的在于判斷產(chǎn)品在長期放置過程中，包材有關(guān)物質(zhì)是否遷移到藥液中，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。試驗(yàn)方法是結(jié)合加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)（正放、倒置），定點(diǎn)取樣檢測指標(biāo)物質(zhì)。

 

②目標(biāo)化合物分析

 

根據(jù)膠塞提取結(jié)果，模擬試驗(yàn)與遷移試驗(yàn)需重點(diǎn)關(guān)注抗氧劑1076、鈣、鎂、鋁（實(shí)際情況填寫）在藥物中的遷移情況。為同時(shí)考察原輔包、生產(chǎn)設(shè)備和塑料組件相容性引入的元素雜質(zhì)，綜合確定模擬與遷移重點(diǎn)關(guān)注的浸出物包括：抗氧劑1076、鎂、鐵、鋅、鋰等（實(shí)際情況一一羅列）。根據(jù)各浸出物的性質(zhì)與PDE值，抗氧劑1076、BHT等采用HPLC進(jìn)行方法建立；鎂、鐵、鋅等采用ICP-OES進(jìn)行方法建立；鋁、汞、鉻等采用ICP-MS進(jìn)行方法建立，并進(jìn)行了系統(tǒng)性驗(yàn)證，確保方法的準(zhǔn)確性、專屬性以及靈敏度。

 

③模擬試驗(yàn)結(jié)果

 

 

試驗(yàn)結(jié)果表明：本品0天以及高溫條件下樣品均未檢測出抗氧劑遷移至樣品中，各元素雜質(zhì)遷移量均低于內(nèi)控AET的30%，遷移風(fēng)險(xiǎn)在控制范圍內(nèi)。

 

④遷移試驗(yàn)結(jié)果

 

采用經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證的檢測方法測定樣品雜質(zhì)遷移量。

 

 

試驗(yàn)結(jié)果表明：本品穩(wěn)定性6月樣品均未檢出相關(guān)雜質(zhì)，各元素雜質(zhì)遷移量均低于內(nèi)控AET的30%，遷移風(fēng)險(xiǎn)在控制范圍內(nèi)。

 

⑤安全性評估

 

根據(jù)遷移結(jié)果，各被測物采用內(nèi)控AET的30%作為檢出量進(jìn)行安全性評估，判斷注射劑與包材是否相容。

 

 

備注：安全性評價(jià)結(jié)果表格檢項(xiàng)僅供參考，檢項(xiàng)需根據(jù)遷移結(jié)果進(jìn)行安全性評價(jià)

 

結(jié)論：包材相容性遷移實(shí)驗(yàn)采用HPLC、ICP-OES、ICP-MS分析方法，各方法均經(jīng)過系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。三批工藝驗(yàn)證樣品穩(wěn)定性穩(wěn)定性6個(gè)月遷移量均低于內(nèi)控限度，通過最大日劑量計(jì)算各物質(zhì)的每日最大攝入量，均小于每日最大暴露量（PDE），安全系數(shù)均小于1%，包材雜質(zhì)遷移至產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)可控。

 

2.3 吸附試驗(yàn)

 

思路：結(jié)合驗(yàn)證或者中試批穩(wěn)定性試驗(yàn)，檢測樣品含量是否有顯著性變化趨勢，證明包材對樣品主成分無吸附作用。

 

三、模擬運(yùn)輸驗(yàn)證

 

驗(yàn)證批樣品或者商業(yè)批次還應(yīng)進(jìn)行極端條件下的模擬運(yùn)輸驗(yàn)證，以證明產(chǎn)品質(zhì)量在極端運(yùn)輸過程中得到良好的保證，該部分內(nèi)容可外委有資質(zhì)的公司進(jìn)行驗(yàn)證。