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在某網(wǎng)站上，看到“創(chuàng)新藥物溶出度曲線如何建立？”一文，回復(fù)中更是有人提及“區(qū)分力”曲線篩處方的問題，有感而發(fā)，拙呈此文。

溶出曲線在創(chuàng)新藥和仿制藥中的價(jià)值完全不一樣。區(qū)分力的概念，是在仿制藥開發(fā)中，用于剖析參比制劑，得到參比制劑精確特征的一（或多）條曲線，這一（或多）條曲線是仿制藥開發(fā)的模板。對(duì)于創(chuàng)新藥而言，并不存在需要模仿的對(duì)象，何來用溶出曲線篩選處方這個(gè)概念？

對(duì)于創(chuàng)新藥來講，進(jìn)行溶出曲線研究的目的，有模擬體內(nèi)吸收的成分，這也正是體內(nèi)外相關(guān)性研究（IVIVR，IVIVC）的價(jià)值所在。正確的IVIVC研究，是將藥物的理化性質(zhì)，吸收部位，劑量規(guī)格，甚至包括已知的動(dòng)物學(xué)藥動(dòng)參數(shù)，人體消化道的特性參數(shù)，等等，通過計(jì)算軟件，全部輸入黑箱，進(jìn)行數(shù)學(xué)計(jì)算，最后輸出部分，能夠得到藥物在體內(nèi)吸收效果的預(yù)估和判斷。在輸入的數(shù)據(jù)中，可能包括了溶出曲線的結(jié)果。這些溶出曲線，在一定程度上，模擬了體內(nèi)的特征，例如消化道體液的量，胃腸道的蠕動(dòng)速度，體內(nèi)溫度。

BCS分類學(xué)的提出者Gordon L.Amdion 曾對(duì)系列藥物進(jìn)行過體內(nèi)胃腸道吸收的預(yù)測(cè)（1）。針對(duì)藥物溶解性質(zhì)的分類，選取布洛芬、酮洛芬、卡維地洛、酮康唑、達(dá)那唑和非諾貝特六種藥物，結(jié)合體外性質(zhì)，使用GastroPlus軟件，對(duì)其體內(nèi)吸收進(jìn)行了數(shù)學(xué)模擬（圖1）。在軟件的輸入端輸入相關(guān)的參數(shù)，輸出端則模擬出了包括Cmax, AUC 0-inf以及Fa %在內(nèi)的有關(guān)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。左側(cè)紅框是輸入端的參數(shù)（圖1）。包括了分子量，劑量，溶解度，logP，沉淀時(shí)間，體重等等參數(shù)?？梢娚婕胺秶畯V。其中甚至涉及到了“人體細(xì)胞滲透率”（human Peff）和中央室體積（Vc）這樣的參數(shù)，豈是一個(gè)溶出數(shù)據(jù)了然。

圖1.使用數(shù)學(xué)軟件預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)吸收特征（參考文獻(xiàn)）

相信使用過GastroPlus軟件的同事體會(huì)會(huì)更加深刻，因?yàn)槔锩娴哪K非常豐富，需要的參數(shù)比這個(gè)表可能要更多。

此時(shí)的溶出曲線（溶出度），是基于模擬體內(nèi)吸收進(jìn)行設(shè)計(jì)的，是IVIVC研究中的一部分參數(shù)。當(dāng)然，如果不具備IVIVC的條件，或者認(rèn)為IVIVC準(zhǔn)確率不高，不用IVIVC，溶出曲線就可以獨(dú)立成為一份重要的體外研究資料，用以推測(cè)藥物體內(nèi)行為。沒有指南針的時(shí)候，古人就是靠看星星，發(fā)現(xiàn)新大陸的，現(xiàn)在靠衛(wèi)星；這是一個(gè)道理。無論是用了高科技的手段，還是簡(jiǎn)單原始的機(jī)械模擬，都僅僅是一個(gè)推測(cè)，真正的體內(nèi)結(jié)果，臨床研究才是金標(biāo)準(zhǔn)。

因此，在這里想嘗試回答一下“創(chuàng)新藥物溶出度曲線如何建立？”這一問題。創(chuàng)新藥的溶出曲線，如果依照產(chǎn)品開發(fā)的思路，應(yīng)該從模擬體內(nèi)吸收的角度，嘗試多建幾條，這樣才能獲得更多的信息；如果做產(chǎn)品內(nèi)控，那找到有區(qū)分力的曲線；如果制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建一個(gè)最低的，迷惑外人，保證自己產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值。

仿制藥則不同。仿制藥開發(fā)中，溶出曲線的價(jià)值，不是模擬體內(nèi)吸收，是一個(gè)天平，用來精確衡量仿制制劑與原研制劑的差異，進(jìn)而用這個(gè)天平控制仿制藥的質(zhì)量。筆者已經(jīng)多次撰文闡述。

在這里舉兩個(gè)例子再重復(fù)下仿制藥中溶出曲線的重要性。

某一大規(guī)格藥物，由于API溶解度低，但規(guī)格大，溶出曲線呈現(xiàn)出比較少見的特征：多條曲線僅有第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)一個(gè)突釋，后面釋放量非常少，終點(diǎn)僅為85%。使用這種曲線去篩選處方，預(yù)BE多次就是過不去。后來，調(diào)整了溶出方案，得到了一條緩慢釋放的曲線，發(fā)現(xiàn)之前預(yù)BE批次的樣品，在這條曲線里，和原研全都對(duì)不上?？梢娬覍?duì)曲線是多么的重要，用多條沒有價(jià)值的曲線去指導(dǎo)處方開發(fā)，最后BE上會(huì)損失慘重。

另某一品種，曲線找得非常精準(zhǔn)，3-4個(gè)點(diǎn)計(jì)算F2（做過的人都知道，3-4個(gè)點(diǎn)對(duì)才是最難對(duì)的），結(jié)果根據(jù)公開資料進(jìn)行處方設(shè)計(jì)和工藝重復(fù)，怎么做F2都是50出頭。根據(jù)建議，懷疑公開資料的問題，調(diào)整處方，調(diào)了2個(gè)月，都是50以下。后來，把處方中的甘露醇從直壓的換成了粉末的，F(xiàn)2一下子就80了。好的曲線真的就是這樣，真的能把輔料的型號(hào)都區(qū)分的非常精細(xì)。

仿制藥的溶出曲線不再贅述。在這里，一并提一下有關(guān)物質(zhì)。不知出于何種原因，可能是因?yàn)橛嘘P(guān)物質(zhì)關(guān)系到藥品的安全性，業(yè)內(nèi)在有關(guān)物質(zhì)的研究中，可謂是“遂叫方士殷勤覓，升天入地求之遍”。盡管最后的檢測(cè)結(jié)果往往是“兩處茫茫皆不見”。

筆者在實(shí)際工作中，不止一次遇見過這樣的問題：溶出曲線對(duì)得不是很理想，對(duì)到50出頭。不行了，項(xiàng)目進(jìn)度壓力很大，往前推，就定這個(gè)處方吧！結(jié)果，加速2個(gè)月，有關(guān)超了------白干。還是那句話，有關(guān)超的原因，是現(xiàn)在做出來的樣品和原研還不一樣，還有差距。如果能把曲線做到70以上，恐怕有關(guān)物質(zhì)不合格的概率也不高吧？

溶出曲線在仿制藥研究中，有著幾乎絕對(duì)的價(jià)值。溶出曲線管得不僅僅是溶出，還能控制有關(guān)物質(zhì)。如果你的曲線對(duì)得好，有關(guān)物質(zhì)也盡在掌握。優(yōu)秀的制劑人員，把制劑做好即可，50個(gè)分離不開的有關(guān)物質(zhì)也沒有關(guān)系，因?yàn)槲易龅姆轮扑幒驮惺且粯拥模械碾s質(zhì)什么樣我的就什么樣，他降解多少我就降解多少，其他的就留給熱愛有關(guān)物質(zhì)的同仁，盡情的扣吧。BE也一樣，制劑人員使用溶出曲線做仿制藥，不用考察藥物的體內(nèi)特征，不用考慮在哪里吸收，因?yàn)槲易龀鰜淼母幸粯?，原研怎么吸收我就怎么吸收。在這里想再強(qiáng)調(diào)一次，對(duì)于仿制藥而言，不存在體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線。絞盡腦汁去設(shè)計(jì)體內(nèi)環(huán)境類似的介質(zhì)，根據(jù)藥物的吸收部位一一對(duì)應(yīng)去考察曲線，這個(gè)思路用于仿制藥溶出曲線研究，不正確。往往BE不過就是因?yàn)檫@么做才不過的------考察遍了所謂的體內(nèi)相關(guān)介質(zhì)，沒有一條曲線是有區(qū)分力的。仿制藥的溶出曲線，不是搞體內(nèi)吸收的。

此外，關(guān)于溶出曲線過50的問題，由于大家的水平參差不齊，不知道是否有必要在這里提及這句話------52和48是誤差范圍內(nèi)的。筆者竟然親歷過研發(fā)人員將曲線對(duì)到51-52，就往后推進(jìn)度，結(jié)果再測(cè)曲線49，這個(gè)時(shí)候開始怪量筒，認(rèn)為2000ml的量筒不準(zhǔn)，找量筒校對(duì)問題的。

各位制劑同仁，請(qǐng)不要再給自己做不好處方工藝找理由，說溶出曲線（還有謝沐風(fēng)）的壞話了，能把曲線對(duì)到80，想哪里和原研不一致也不容易。當(dāng)然前提是用有區(qū)分力的曲線。

業(yè)內(nèi)大風(fēng)已起，相信業(yè)界的同仁能切身感受到，藥企的洗牌在加速。我國絕大多數(shù)藥企是仿制藥企業(yè)，在很長的一段時(shí)期內(nèi)，仿制藥仍然是必須，某些品種甚至是亟需。做好仿制藥仍然是最現(xiàn)實(shí)、最有價(jià)值的戰(zhàn)略之一。研發(fā)系統(tǒng)能否把握住仿制藥的精髓，仿出“逼真”的仿制藥，關(guān)乎到企業(yè)的生死。盼望大潮退去的時(shí)候，中國的仿制藥會(huì)有質(zhì)的飛躍。

參考文獻(xiàn)

Yasuhiro Tsume, Deanna M. Mudie, Peter Langguth, Greg E. Amidon, GordonL.Amidon .The Biopharmaceutics Classification System: Subclasses for in vivopredictive dissolution (IPD) methodology and IVIVC. European Journal ofPharmaceutical Sciences; 2014, 57（6）:152-163.