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多晶型是藥物生產(chǎn)中普遍存在的現(xiàn)象，指分子以一種以上的晶體結(jié)構(gòu) （包括原子的不同排序）存在。

不同晶型在熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)和物理性質(zhì)等方面有較大差異，可能對(duì)原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的生產(chǎn)工藝、溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響，進(jìn)而可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。所以藥物的多晶型研究一直是制藥行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)。

如何進(jìn)行多晶型的篩選與分析？如何利用晶型限制仿制藥企的跟進(jìn)……

1  為什么要進(jìn)行多晶型研究

一方面，晶型研究對(duì)于藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性具有重要意義。不同晶型藥物的化學(xué)組分是相同的，但其溶解度、溶解速率和穩(wěn)定性等可能不同，從而導(dǎo)致生物利用度的差異。當(dāng)晶型發(fā)生改變時(shí)，良藥可能變成無(wú)效藥，甚至變?yōu)槎舅帯?/span>

另一方面，晶型專利是藥品專利保護(hù)護(hù)城河的重要一環(huán)。藥物晶型可以申請(qǐng)專利保護(hù)，而且新申請(qǐng)的晶型專利可延長(zhǎng)原有藥物專利的保護(hù)期限，所以很多創(chuàng)新藥企都在積極參與藥物多晶型的研究。而仿制藥企，可以通過晶型篩選突破原研專利保護(hù)，在眾多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手中實(shí)現(xiàn)“首仿”。

基于此，藥企越來(lái)越重視對(duì)晶型的研究。創(chuàng)新藥企如何利用晶型限制仿制藥的跟進(jìn)？仿制藥又該如何利用晶型突破創(chuàng)新藥企的封鎖？

博騰上海藥物結(jié)晶中心總監(jiān)盛斐博士認(rèn)為，創(chuàng)新藥企如果想要對(duì)晶型進(jìn)行專利保護(hù)，應(yīng)開展多維度的晶型篩選實(shí)驗(yàn)，盡可能的預(yù)研所有晶型、共晶等，預(yù)判商業(yè)化潛力大的晶型，積極進(jìn)行專利布局。

仿制藥企也是一樣，因?yàn)橥黄频幕A(chǔ)仍然是晶型篩選。但想要突破，不僅是要找到新晶型，還要能穩(wěn)定生產(chǎn)并保存。由于原研藥物已經(jīng)做過晶型研究，穩(wěn)定的、容易實(shí)現(xiàn)大批量生產(chǎn)的晶型可能已被原研藥企進(jìn)行保護(hù)，所以仿制藥企想要做出突破性晶型，往往要求難度更大的生產(chǎn)工藝，風(fēng)險(xiǎn)也更高。

“但不管是原研還是仿制，最重要的還是時(shí)間點(diǎn)。”盛斐博士說(shuō)，“仿制藥企首先是去找那些化合物專利已到期的產(chǎn)品，再看晶型專利是否被完整保護(hù)，然后尋找突破點(diǎn)來(lái)進(jìn)行仿制。這其中，時(shí)間點(diǎn)是最重要的。”

2  如何進(jìn)行多晶型的篩選

一般來(lái)說(shuō)，在藥物開發(fā)的早期階段，應(yīng)進(jìn)行徹底、可靠的晶型篩選。結(jié)合化合物的特性，采用合適的晶型篩查技術(shù)方法（化學(xué)的重結(jié)晶法，快速溶劑去除法，物理的晶格破壞法等），盡可能地找到更多的晶型，并確定適合、穩(wěn)定的晶型進(jìn)行研究。

然而，無(wú)論進(jìn)行多么徹底的篩選，仍然存在一個(gè)不可避免的問題：是否真的找到了最穩(wěn)定的形式？而且公司不可能無(wú)限地投入時(shí)間和資金到這種臨床前研究領(lǐng)域，晶型篩選需要做到什么程度？

盛斐博士認(rèn)為，應(yīng)根據(jù)具體項(xiàng)目的需求進(jìn)行晶型篩選，篩選目的不同，篩選的程度自然不同。通常來(lái)講，要通過多種方法做100種左右條件下的篩分，盡可能地確保晶型篩選的完整性。

在原料藥的晶型得到充分認(rèn)識(shí)及進(jìn)行了必要的控制后，還應(yīng)考慮其在制劑加工過程中可能因制劑工藝及輔料而發(fā)生晶型改變的問題。因?yàn)?，在制劑工藝過程中遇到的多種情況都可能引發(fā)藥品晶型轉(zhuǎn)晶的發(fā)生，最終導(dǎo)致藥品質(zhì)量的變化，比如溫度（干燥階段）、壓力（研磨、壓縮）或者水和溶劑（如濕法造粒）影響。

“藥品生產(chǎn)工藝和晶型相互影響，我們首先要確定哪個(gè)晶型在哪些條件下是比較穩(wěn)定的，然后再根據(jù)這個(gè)條件來(lái)設(shè)計(jì)合適的工藝，以保證晶型的穩(wěn)定性以及藥品的安全有效性。”盛斐博士說(shuō)。

3  如何對(duì)晶型進(jìn)行分析

得到的多晶型需要通過多種固態(tài)分析表征晶型的物理化學(xué)性質(zhì)以及綜合手段來(lái)評(píng)估優(yōu)勢(shì)晶型的性能，最終篩選出“優(yōu)勢(shì)藥物晶型”，即得到穩(wěn)定性、臨床效果和安全性綜合效果最佳的藥物晶型。

對(duì)于不同藥物的不同晶型，其檢查方法的專屬性是不同的。進(jìn)行晶型質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)根據(jù)化合物的自身特點(diǎn)，選擇適宜的、具有專屬性的晶型檢查方法。

目前常用的晶型定性和/定量分析方法包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射法、差示掃描量熱法（DSC）、熱重分析（TGA）、紅外光譜法（IR）、拉曼光譜（Raman）、固體核磁共振波譜法（ssNMR）等。 

盛斐博士表示，“這些表征方法多數(shù)僅能反映不同晶型某一方面的物理性質(zhì)，所以我們可以選用多種檢測(cè)手段來(lái)進(jìn)行綜合分析。”

“面對(duì)復(fù)雜的情況，例如含有較多輔料的處方中，可能需要選用更高靈敏度、分辨率的儀器來(lái)進(jìn)行檢測(cè)分析。另外，過程分析技術(shù)（process analytical technology，PAT）也已開始在藥物結(jié)晶領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)或結(jié)晶過程的系統(tǒng)變化情況。”

據(jù)悉，PAT是通過對(duì)原料和反應(yīng)過程中間產(chǎn)物的關(guān)鍵質(zhì)量和行為隨時(shí)間的變化進(jìn)行分析、設(shè)計(jì)和控制，從而得到高品質(zhì)的產(chǎn)品。PAT可以原位觀察實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，捕捉到肉眼看不見的多晶型產(chǎn)生的初始階段。而且PAT不僅包括在線表征設(shè)備還包括相關(guān)的過程控制方法和反饋手段等。利用PAT可及時(shí)觀測(cè)體系的變化情況并將其及時(shí)反饋給系統(tǒng)，可用于質(zhì)量調(diào)整或預(yù)警等；此外還能得到更多連續(xù)化過程的信息。

CfPC自動(dòng)結(jié)晶器和PAT

“當(dāng)然，如何解釋收集到的信息，最重要的還是要有足夠經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)進(jìn)行分析，這樣才能更好地判斷晶型可能存在的影響。”

4  結(jié)語(yǔ)

在藥物開發(fā)中，晶型篩選是重要的一環(huán)，但如果單純地通過傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行晶型篩選往往需要投入大量的人力、時(shí)間成本。

隨著AI、自動(dòng)化等技術(shù)的出現(xiàn)，通過計(jì)算機(jī)模擬來(lái)輔助或進(jìn)行藥物晶型篩選得到廣泛應(yīng)用。計(jì)算機(jī)晶型預(yù)測(cè)，不僅可以縮短實(shí)驗(yàn)周期，還可以給出晶型研究是否完備的理論預(yù)估。

但是，盛斐博士也提到，目前階段人才是最重要的。通過AI進(jìn)行晶型篩選，它更多的是一個(gè)方向上的指引，它可以給我們的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)做一個(gè)輔助，但這個(gè)晶型能不能得到還需要實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。