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注射液與硅膠管相容性研究

嘉峪檢測網(wǎng)        2022-04-09 02:10

2017年底國家局公布的《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評價技術(shù)要求(征求意見稿)》對注射劑的研究提出了一個新的要求，即“根據(jù)溶液的特點(diǎn)進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究”。這個要求在以往并未出現(xiàn)過，不僅我們沒弄明白，美國也沒有明確的指導(dǎo)原則。2017年，美國藥典論壇中發(fā)布了USP通則的兩個草案：665 Polymeric Components and Systems Used in the Manufacturing of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Drug Products（藥品和生物藥品生產(chǎn)中所用的聚合部件及系統(tǒng)）以及1665 Plastic Components and Systems Used to Manufacture Pharmaceutical Drug Products（藥品生產(chǎn)所用的塑料部件和系統(tǒng)）。該草案到現(xiàn)在也沒有正式收錄進(jìn)USP。來看一下里面寫了什么。

 

1. 首先對藥液和硅膠管的接觸風(fēng)險做一個風(fēng)險評估矩陣

 

藥液與灌裝用硅膠管相容性的風(fēng)險評估主要考慮四個維度。這些維度影響聚合物組分被浸出到藥液中的風(fēng)險程度。這四個維度包括：

 

1. 接觸時間

 

2. 接觸溫度

 

3. 藥液的化學(xué)成分

 

4. 硅膠管材質(zhì)活性

 

矩陣分別考慮每個維度，并分配與每個維度相關(guān)的風(fēng)險級別。

 

根據(jù)下述內(nèi)容，逐一分析待申報品種在接觸時間、接觸溫度、藥液的化學(xué)成分、硅膠管材質(zhì)活性等四個維度的風(fēng)險等級

 

表1 與風(fēng)險水平相關(guān)的維度

 

風(fēng)險等級

接觸時間

接觸溫度

藥液的化學(xué)成分

硅膠管材質(zhì)活性

1

<20h

凍存<10℃

  1. 水溶液（有機(jī)相<5%體積比）

  2. pH>3，且pH<9

  3. 表面活性劑用量<0.1%

  4. 血制品含量<1%

  5. 脂質(zhì)體或蛋白質(zhì)成分<1%

穩(wěn)定：

添加劑含量<0.1%

2

1-7天

冷藏（2-8℃）或室溫（15-25℃）

  1. 中等有機(jī)溶劑（5-40%體積比）

  2. 表面活性劑用量0.1%-0.5%

  3. 血制品含量在1%-5%之間

  4. 脂質(zhì)體或蛋白質(zhì)成分在1%-5%之間

中等：

1.添加劑含量在0.1%和1%之間

2.使用了粘合劑

3

>7天

>30℃

  1. 高有機(jī)溶劑（>40%體積比）

  2. 極端pH值（pH<3或pH>9）

  3. 表面活性劑用量>0.5%

  4. 血制品含量>5%

  5. 脂質(zhì)體或蛋白質(zhì)成分>5%

活性高：

1. 添加劑含量>1%

2. 用前經(jīng)過輻照或化學(xué)滅菌

3. 使用了粘合劑

 

2. 再用下表將風(fēng)險數(shù)值水平和表征水平建立聯(lián)系
 
 
表2 數(shù)值風(fēng)險序列與表征水平的聯(lián)系
 

風(fēng)險數(shù)值水平

附加條件

表征水平

4個維度得分均為3級

無附加條件（3333）

Level C

3個維度得分為3級

另一個維度得分為2級（3332）

Level C

另一個維度得分為1級（3331）

Level C

2個維度得分為3級

另兩個維度維度得分為2級（3322）

Level C

另外一個維度得分為2級（3321）

Level B或

Level C【1】

另兩個維度維度得分為1級（3311）

Level A或

Level B【2】

1個維度得分為3級

其他維度得分均為2級（3222）

Level B

另外其中一個維度得分為1級（3221）

Level B

另外其中兩個維度得分為1級（3211）

Level A或

Level B【3】

其他維度得分均為1級（3111）

Level A

沒有維度得分達(dá)到3級

所有維度得分均為2級（2222）

Level B

 

并非所有維度得分均為2級

Level A

【1】如果得分為2級的維度為接觸溫度、溶劑性質(zhì)或接觸時間，則為Level C，否則是Level B。

【2】如果其中一個得分為1級的維度為材質(zhì)活性，則為Level A，否則是Level B。

【3】如果其中一個得分為1級的維度為材質(zhì)活性，則為Level A，否則是Level B。

在這3種情況下，接觸溫度、溶劑性質(zhì)或接觸時間等維度的影響比材質(zhì)活性更大。

 

 
按照要求，不同的表征水平對應(yīng)的研究內(nèi)容如下：
 
Level A=基礎(chǔ)評估
 
基礎(chǔ)評估要做的內(nèi)容包括：成分、理化特性、生物反應(yīng)性試驗(yàn)（符合Vitro ?87?要求）、添加劑（適當(dāng)參考食品接觸物質(zhì)中使用的21 CFR間接食品添加劑）、可萃取的金屬含量。
 
Level B=擴(kuò)展基礎(chǔ)評估
 
基礎(chǔ)評估要做的內(nèi)容包括：成分、理化特性、生物反應(yīng)性試驗(yàn)（符合塑料VI級要求）、添加劑（通過適當(dāng)?shù)臏y試）、可萃取的金屬含量。
 
可見與基礎(chǔ)評估相比，要做的內(nèi)容一樣，但是要做的內(nèi)容提高了。
 
Level C=全面測試（浸出物數(shù)據(jù)）
 
這個檔位就是全面的提取浸出試驗(yàn)了。草案給出了比較詳盡的技術(shù)指導(dǎo)原則，內(nèi)容大概和包材的提取浸出試驗(yàn)類似。但與包材相容性試驗(yàn)相比，試驗(yàn)方案如何確認(rèn)尚存在爭議。如使用多少體積的藥液與硅膠管進(jìn)行接觸，藥液體積過大可能造成浸出物被稀釋，假陰性的結(jié)果；藥液體積過小又與實(shí)際生產(chǎn)情況脫節(jié)。
 
總結(jié)
 
縱觀整個草案，硅膠管的相容性試驗(yàn)并不是非做不可。在大多數(shù)情況下，只要不是非常極端的藥液，進(jìn)行硅膠管的基礎(chǔ)評估或擴(kuò)展基礎(chǔ)評估即可。對國內(nèi)企業(yè)來說，最好選用進(jìn)口的、有保證的大企業(yè)的管材。這樣一方面容易獲得相應(yīng)的數(shù)據(jù)，便于申報注冊，更重要的是確保產(chǎn)品的質(zhì)量不出問題。畢竟灌裝用硅膠管并不像濾芯，需要經(jīng)常更換，適當(dāng)提高成本還是非常值得的。
 
 
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來源：藥通社

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