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01、概述

 

我們都知道人體的不同部位體液具有不同的pH，例如胃液是酸性的，腸液是堿性的，人體的pH并不是一個固定不變的常數(shù)，而是受機體調(diào)節(jié)動態(tài)浮動的和多樣的。

 

而藥物的結(jié)構(gòu)決定藥物的性質(zhì)，藥物的性質(zhì)決定藥物的作用，同時也會受到所處環(huán)境影響，進而影響藥物的吸收。今天來講一講藥物理化性質(zhì)及環(huán)境pH對藥物吸收的影響。理化性質(zhì)主要包括藥物的溶解度、分配系數(shù)、滲透性、酸堿性、解離度以及pKa等。

 

圖1. pH和pKa對藥物ADME的影響

 

02、人體內(nèi)生理pH

 

一般來說，人體大多數(shù)組織的生理pH值在7 ~ 7.4左右，但也有一些例外，例如我們熟知的胃液pH值為1 ~ 3，小腸的pH值為4 ~ 7，血液的pH值為7.3 ~ 7.45。由于我們身體各部分組織pH不同，因此，同一種藥物在身體的不同區(qū)域可能以不同的電離程度存在。下圖為人體各部分組織器官的生理pH值：

 

圖2. 人體生理pH值

 

了解組織和體液的生理pH是很重要的，體液不同的pH值可能會很大程度上影響藥物的吸收。各種體液的一般pH值如下表所示：

 

表1. 人體體液pH

 

例如，對于pKa在6~8之間的藥物，在生理上重要的pH值為7，此時它們始終與至少10%的離子處于平衡狀態(tài)。從pKa一端的pH轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪欢说膒H值后，藥物的電離程度將變化十?dāng)?shù)倍。對于pKa為7的藥物，將環(huán)境pH從6改變到8，會導(dǎo)致其電離度從9%變?yōu)?1%。

 

因此，即使溶液的pH值發(fā)生很小的變化，藥物的電離度也會發(fā)生很大的變化，從而可能導(dǎo)致顯著的生物效應(yīng)，影響藥物的吸收。

 

03、藥物的吸收

 

口服后，固體藥物形式如片劑或膠囊崩解成較大的顆粒，然后進一步崩解為細顆粒。藥物的崩解及溶出受劑型影響，如片劑、膠囊劑、顆粒劑或細小顆粒崩解及溶出速度是不同的。而藥物崩解后，具體溶出多少則受到藥物固有的pKa以及所處環(huán)境的pH所影響。

 

由于患者依從性、成本效益以及劑型的靈活性，口服給藥仍然是病人首選和最方便的途徑。然而，口服藥物吸收是一個復(fù)雜的過程，受藥物性質(zhì)、劑型、患者胃腸道生理狀態(tài)等諸多因素的影響，下圖為藥物吸收過程。

 

圖3. 藥物的吸收過程

 

04、溶解度、分配系數(shù)以及滲透性對藥效的影響

 

對于固體口服藥物，藥物首先需要溶解為藥物分子形式，然后吸收入血。藥物溶解為藥物分子以及后續(xù)的吸收入血與藥物的溶解度、分配系數(shù)以及滲透性是息息相關(guān)的。下面來說一說溶解度、分配系數(shù)以及滲透性對藥效的影響。

 

1、溶解度

 

藥物的親水性或親脂性過高都會對藥物的吸收產(chǎn)生不利的影響。我們知道藥物的水溶性是藥物口服的前提，因為我們需要藥物先溶解于體液中，這就要求藥物需要具有一定的親水性。而藥物如果想吸收入血，那么常規(guī)情況下是需要穿過磷脂生物膜，所以這又要求藥物需要具有一定的親脂性。

 

所以綜合來講，藥物的溶解度要適度，過高或過低的溶解度都不利于固體口服制劑的開發(fā)。

 

2、油水分配系數(shù)

 

油水分配系數(shù)是我們用來評價藥物的脂溶性與水溶性強弱的一個參數(shù)。

 

那么我們思考個問題，藥物的脂溶性越高，吸收會越好么？答案當(dāng)然不是，一般情況下藥物的吸收與脂溶性是呈拋物線關(guān)系的，即在一定范圍內(nèi)，隨著藥物脂溶性增加，藥物的吸收逐漸增加，而當(dāng)增加到一定的界限，藥物的吸收反而下降。

 

圖4.藥物吸收與脂溶性線性相關(guān)圖

 

3、滲透性

 

藥物的親水性可以保證藥物分子溶于水相，而藥物的親脂性則可以保證藥物分子成功滲透進入細胞膜。

 

而我們知道，根據(jù)BCS分類系統(tǒng)我們將藥物分為四類。關(guān)于BCS分類，藥渡過往文章中有過詳細介紹，文章傳送門：淺談：BCS分類對原料藥溶解度、滲透性及溶出的影響

 

對于高水溶性、高滲透性的BCS Ⅰ類藥物，體內(nèi)吸收取決于胃排空速率，代表藥物有普萘洛爾與依那普利；

 

對于低水溶性、高滲透性的BCS Ⅱ類藥物，體內(nèi)吸收取決于溶解速率，代表藥物有卡馬西平與雙氯芬酸；

 

對于高水溶性、低滲透性的BCS Ⅲ類藥物，體內(nèi)吸收取決于滲透效率，代表藥物有雷尼替丁與阿替洛爾；

 

對于低水溶性、低滲透性的BCS Ⅳ類藥物，體內(nèi)吸收比較困難，代表藥物有酮洛芬等。

 

05、藥物的酸堿性、解離度與pKa對藥物吸收的影響

 

目前大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物，一般在體液中一部分解離為離子型，一部分保持為分子型。離子型的藥物一般是親水的，所以吸收較困難，但是容易排泄。分子型的藥物則吸收相對容易，而排泄相對困難。

 

對于弱酸性藥物，Ig[分子]/[離子]=pKa-pH，所以對于弱酸性藥物，當(dāng)處于酸性環(huán)境下，也就是pH值較小時，未解離的分子較多，所以這類化合物在胃液溶液中容易吸收，代表藥物有水楊酸以及巴比妥酸；

 

相反，對于弱堿性藥物，Ig[分子]/[離子]=pH-pKa，所以對于弱堿性藥物，當(dāng)處于酸性環(huán)境下，也就是pH值較小時，未解離的分子較少，所以這類化合物在胃液溶液中難以吸收，在腸液中容易吸收，代表藥物有麻黃堿與地西泮。

 

這就好似人以群分，物以類聚，弱酸性化合物在酸性環(huán)境中容易吸收，弱堿性藥物在堿性環(huán)境中容易吸收，我們可以簡單地進行理解。