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藥物遞送技術(shù)（Drug Delivery Technology）是指在空間、時(shí)間及劑量上全面調(diào)控藥物在生物體內(nèi)分布的技術(shù)體系。藥物遞送要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)：制劑范疇解決藥物的水溶性和穩(wěn)定性，在遞送范疇解決藥物控釋和靶向遞送。通過(guò)調(diào)節(jié)藥物的遞送和釋放位置，改變藥物體內(nèi)代謝行為，跨越生理屏障促進(jìn)藥物吸收，增加藥物生物利用度，提高療效，同時(shí)降低毒副作用。

 

一、概述藥物遞送

 

藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System，DDS）的研究是藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵因素，涉及了藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、機(jī)械學(xué)等眾多學(xué)科，需要多種技術(shù)的高度融合，研究范疇包括藥物理化性質(zhì)、遞送載體材料、遞送裝置、遞送載體的理化性質(zhì)和修飾等等。隨著藥學(xué)的發(fā)展和對(duì)療效的高追求，藥物遞送技術(shù)越來(lái)越受到重視，更多的化學(xué)物需要藥物遞送技術(shù)去實(shí)現(xiàn)高效治療的“最后一公里”。

魯迅先生說(shuō)，在我的后園，可以看見(jiàn)墻外有兩株樹(shù)，一株是棗樹(shù)，還有一株也是……不好意思，不是這句。魯迅先生說(shuō)的是，其實(shí)地上本沒(méi)有路，走的人多了，也便成了路。藥物遞送技術(shù)便是藥物進(jìn)入人體發(fā)揮療效的路，這句話(huà)不是魯迅先生說(shuō)的。

藥物進(jìn)入人體發(fā)揮療效的路，捷徑是注射液、片劑、膠囊這些傳統(tǒng)制劑，工藝成熟，療效穩(wěn)定。但是隨著更多難溶性藥物的發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的藥物難以通過(guò)傳統(tǒng)制劑手段發(fā)揮療效，此時(shí)需要更前沿的制劑技術(shù)用于藥物遞送，這便是拓荒“最后一公里”；有的藥物因自身的理化性質(zhì)導(dǎo)致生物利用度不高，或者藥物本身不夠穩(wěn)定，需要更合適的制劑技術(shù)用于提高穩(wěn)定性和生物利用度，這便是拓平“最后一公里”；還有的藥物，已有遞送技術(shù)解決了穩(wěn)定性和生物利用度等問(wèn)題，但是隨著適應(yīng)癥對(duì)藥物劑量的高需求，需要更適合的藥物遞送載體用于降低毒副作用，提高給藥劑量，這便是拓寬“最后一公里”。

 

二、藥物遞送解決“最后一公里”

 

藥物遞送的最終目的，就是通過(guò)制劑手段，改善藥物的理化性質(zhì)，改變藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)和代謝學(xué)行為，實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的藥效學(xué)，解決藥物與病灶部位的“最后一公里”。目前主要的制劑手段，主要是通過(guò)各類(lèi)載體實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的高效遞送。

 

圖1 藥物遞送的部分載體

 

（一）藥物遞送：拓荒“最后一公里”

誠(chéng)如魯迅先生所說(shuō)，其實(shí)地上本沒(méi)有路，只是有人走過(guò)之后便在地上形成了路，mRNA藥物便是如此。全球新冠大流行期間，隨著Pfizer-BioNTech的BNT-162b2新冠疫苗和Moderna的mRNA-1273新冠疫苗的上市，生物醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入了全民核酸藥物時(shí)代，拓荒了mRNA藥物的“最后一公里”。

 

圖2 Pfizer-BioNTech的BNT162b2新冠疫苗全球上市時(shí)間軸

 

mRNA，即信使核糖核酸，以遺傳物質(zhì)DNA的一條鏈為模板轉(zhuǎn)錄而來(lái)，其攜帶的遺傳信息用于指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。但mRNA鏈?zhǔn)菃捂湸蠓肿樱旧順O其脆弱，在體內(nèi)極不穩(wěn)定，易被體內(nèi)的多種酶迅速降解；同時(shí)mRNA分子結(jié)構(gòu)較大，帶負(fù)電荷，與同樣帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜表面靜電排斥，難以穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)就無(wú)法將mRNA編碼信息用于合成蛋白質(zhì)；即便進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，也必須要從內(nèi)涵體中逃逸至細(xì)胞質(zhì)中才能用于編碼蛋白，但外源性的mRNA具有免疫原性，易激活人體免疫系統(tǒng)，要避免被免疫系統(tǒng)識(shí)別才能最終遞送至細(xì)胞內(nèi)編碼蛋白?？傊?，mRNA藥物遞送主要有三道屏障：胞外膜屏障，胞內(nèi)酶降解和胞內(nèi)免疫應(yīng)答。

mRNA遞送最早的技術(shù)手段是化學(xué)修飾，通過(guò)對(duì)末端加帽或者改變核苷酸來(lái)優(yōu)化mRNA序列，但化學(xué)修飾只能改善藥物的穩(wěn)定性和免疫原性，藥物依然會(huì)在血液循環(huán)中被快速降解，既不會(huì)在靶組織蓄積，也不能有效穿過(guò)細(xì)胞膜遞送至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的作用點(diǎn)。

mRNA藥物還得借助遞送系統(tǒng)才能實(shí)現(xiàn)藥物的高效轉(zhuǎn)運(yùn)。在脂質(zhì)納米粒（LNP）之前，曾用魚(yú)精蛋白、高分子聚合物（比如聚乙烯亞胺PEI）、陽(yáng)離子納米乳、陽(yáng)離子脂質(zhì)體用于遞送mRNA藥物，最終脂質(zhì)納米粒成為第一個(gè)成功遞送mRNA藥物的載體。

 

 

圖3 mRNA/LNP復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖

 

早在2018 年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)第一款siRNA藥物Patisiran上市，這是全球首款采用脂質(zhì)納米粒（Lipid Nanoparticle，LNP）遞送核酸藥物的產(chǎn)品。脂質(zhì)納米粒由可電離磷脂、中性輔助磷脂、膽固醇和PEG化磷脂組成。

可電離的磷脂是LNP的技術(shù)核心，可隨著pH 的變化而變化：低pH值時(shí)呈正電荷與呈負(fù)電荷的mRNA 分子相互作用形成復(fù)合體，包載mRNA 分子；中性pH值時(shí)保護(hù)LNP結(jié)構(gòu)完整避免藥物降解，減少毒副作用的發(fā)生。中性輔助脂質(zhì)多為飽和磷脂，可提高脂質(zhì)納米粒的相變溫度，支撐納米顆粒脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的形成并穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)排列。膽固醇的膜融合性促進(jìn)mRNA分子的胞內(nèi)攝入和胞質(zhì)遞送。PEG化磷脂在納米顆粒的表面改善其親水性，避免被免疫系統(tǒng)快速清除，在存儲(chǔ)過(guò)程中防止顆粒聚集，增加穩(wěn)定性。

LNP包載mRNA分子的遞送原理：生產(chǎn)過(guò)程中，呈正電荷的可電離脂質(zhì)與帶負(fù)電荷的mRNA分子靜電絡(luò)合形成mRNA/LNP復(fù)合體，提高mRNA分子的穩(wěn)定性；mRNA/LNP到達(dá)細(xì)胞膜時(shí)，可電離磷脂呈正電荷與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜觸發(fā)膜融合，細(xì)胞膜去穩(wěn)定化，促進(jìn)mRNA分子的遞送；內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞后，隨著含有多種水解酶的溶酶體分解外源性大分子，pH值降低形成偏酸環(huán)境，使可電離的脂質(zhì)質(zhì)子化，LNP的雙層結(jié)構(gòu)遭受破壞，釋放mRNA，按照“中心法則”與負(fù)責(zé)合成蛋白的核糖體結(jié)合，翻譯成病毒蛋白，即抗體，中和病毒。

 

 

 

圖4 BNT162b2新冠疫苗的生產(chǎn)過(guò)程

 

目前，微流控技術(shù)結(jié)合乙醇稀釋法制備脂質(zhì)納米粒的工藝已較為成熟，但國(guó)內(nèi)外的研究極度“內(nèi)卷”。除此之外，還有離子脂質(zhì)復(fù)合物(lipoplex，LPX)、脂質(zhì)多聚復(fù)合物(lipopolyplex，LPP)、聚合物納米顆粒（Polymer nanoparticles，PNP）、無(wú)機(jī)納米顆粒（Inorganicnanoparticles，INP）、陽(yáng)離子納米乳(Cationic nanoemulsion，CNE)、GalNac（N-acetylgalactosamine ，N-乙酰半乳糖胺）技術(shù)、外泌體遞送技術(shù)等等，多種技術(shù)手段也在研究用于mRNA分子的遞送。

 

脂質(zhì)納米粒之于mRNA分子的遞送，就好比是在莽荒中開(kāi)辟了一條可供行走的道路，這便是藥物遞送拓荒“最后一公里”。很多藥物不需要特殊的制劑手段便能發(fā)揮治療作用，但有的藥物必須依靠遞送技術(shù)才能進(jìn)入人體，退一步講，哪怕是注射液或者片劑膠囊，也屬于歷史悠久、技術(shù)成熟的制劑技術(shù)。

 

（二）藥物遞送：拓平“最后一公里”

有的藥物本身已有產(chǎn)品上市，但其自身存在穩(wěn)定性差、治療效果不理想、毒副作用大等缺陷，而通過(guò)藥物遞送技術(shù)，可以避免這些臨床劣勢(shì)。此時(shí)，藥物遞送就好比一柄鋤頭，能把原本崎嶇難行的山路變得平坦，改善行走體驗(yàn)感。

 

以前列地爾為例。

前列地爾，主要成分是前列腺素E1（PGE1），作為一種很強(qiáng)的擴(kuò)血管藥物，可抑制血小板凝集，在臨床上廣泛使用改善微循環(huán)。截止目前，前列地爾已經(jīng)歷三代產(chǎn)品的發(fā)展。

 

表1 前列地爾三代產(chǎn)品

 

第一代前列地爾產(chǎn)品的劑型為普通粉針劑，因?yàn)樗幬镒陨淼拇x穩(wěn)定性不足，導(dǎo)致能到達(dá)病灶部位的有效成分很少，無(wú)法發(fā)揮足夠的治療效果，用藥量大，常用劑量為100-200μg，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的臨床應(yīng)用和市場(chǎng)推廣。

 

第二代前列地爾產(chǎn)品的劑型為乳劑，有的文獻(xiàn)中也叫作脂微球，具有良好的靶向性、持續(xù)性、高效性。日本大正制藥于1988年上市了效期為12月的前列地爾脂肪乳注射液。前列地爾脂肪乳注射液中的藥物之所以依然會(huì)降解，主要是因?yàn)榱字械牧字Ｒ掖及窌?huì)促進(jìn)前列地爾生成前列腺素A1，因此日本富士制藥使用高純度蛋黃卵磷脂，同時(shí)通過(guò)加入油酸改善因減少磷脂酰乙醇胺而降低的乳化作用。通過(guò)改變處方，使前列腺素E1與磷脂膜之間的結(jié)合力更為緊密，藥物降解速率降低，富士制藥于2013年上市了效期為24月的前列地爾脂肪乳注射液。

 

表2 前列地爾脂肪乳注射液處方對(duì)比

 

第三代前列地爾產(chǎn)品的劑型為注射用干乳劑或注射用乳劑。前列地爾脂肪乳注射液中加入了大量油酸，但油酸依然會(huì)引起前列地爾的降解，并且乳劑在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中易破乳，穩(wěn)定性差。而重慶藥友制藥開(kāi)發(fā)的第三代注射用前列地爾干乳劑，采用特殊的凍干保護(hù)劑制成干乳劑的形態(tài)，使其劑型穩(wěn)定性更高，用藥更安全，于2010年獲批上市，此產(chǎn)品采用了四川大學(xué)張志榮教授等人的靜脈注射用脂質(zhì)類(lèi)納米藥物制劑關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化，該技術(shù)榮獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。第三代的注射用前列地爾乳劑由中?？瞪镏扑庨_(kāi)發(fā)，是對(duì)乳劑的進(jìn)一步改良，在保證藥物高包封率的前提下，通過(guò)改良凍干處方和工藝，將乳劑凍干，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期的同時(shí)又能保證乳劑結(jié)構(gòu)的完整性，該產(chǎn)品于2019年獲批上市。

 

圖5 前列地爾脂肪乳改進(jìn)歷程

 

第二代和第三代前列地爾產(chǎn)品，因?yàn)橹救榈陌?，藥物不易失活，且具有分布于受損血管部位的靶向特性，將第一代普通粉針劑的劑量由100-200μg降低到5-10μg。性質(zhì)更為穩(wěn)定的第三代前列地爾產(chǎn)品的上市，既填補(bǔ)了前列地爾臨床上未有凍干乳劑的空白，由解決了第二代產(chǎn)品易破乳的缺點(diǎn)。即便如此，前列地爾乳劑的本質(zhì)還是O/W型亞微乳劑，過(guò)量水性媒介的加入會(huì)導(dǎo)致乳化膜的穩(wěn)定性下降，所以必須按照說(shuō)明書(shū)的規(guī)定給藥，保證產(chǎn)品的最優(yōu)質(zhì)量。

 

拓平“最后一公里”的案例在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中不勝枚舉，比如納米晶技術(shù)開(kāi)發(fā)的帕利哌酮、微球技術(shù)開(kāi)發(fā)的亮丙瑞林和利培酮、脂質(zhì)體技術(shù)開(kāi)發(fā)的阿霉素和伊立替康等等，通過(guò)物理包封延長(zhǎng)藥物釋放周期或者降低藥物毒性，藥物遞送技術(shù)改善產(chǎn)品質(zhì)量，讓患者有更優(yōu)的治療選擇。

 

（三）藥物遞送：拓寬“最后一公里”

有的藥物雖然理化性質(zhì)不好，但是良好的療效使其被開(kāi)發(fā)成各類(lèi)劑型，毒性越來(lái)越低，劑量越來(lái)越高，適應(yīng)癥越來(lái)越廣。逐代更新進(jìn)化的產(chǎn)品，正如泥濘山路變成平坦水泥路，再由水泥路變成高速公路，藥物遞送逐漸拓寬“最后一公路”。

                          

作為最優(yōu)秀的天然抗腫瘤藥物，紫杉醇在臨床上已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。紫杉醇是首個(gè)具有抗癌活性的二萜生物堿類(lèi)化合物，其新穎復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)、廣泛而顯著的生物活性、全新獨(dú)特的作用機(jī)制備受生物醫(yī)藥開(kāi)發(fā)者的青睞。自百時(shí)美施貴寶公司的紫杉醇注射液（Taxol，泰素）于1992年12月獲批上市以來(lái)，已成為舉世矚目的重磅藥物。

 

表3 紫杉醇產(chǎn)品進(jìn)化之路

 

1991年，百時(shí)美施貴寶公司（BMS）與美國(guó)國(guó)家癌癥中心合作以半合成途徑合成紫杉醇，最終紫杉醇注射液（Taxol，泰素）于1992年12月獲FDA 批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，為全球第一個(gè)上市的紫杉醇制劑。1994 年，又批準(zhǔn)用于治療乳腺癌。每毫升Taxol中含有6 mg紫杉醇，527 mg聚氧乙基代蓖麻油和49.7%無(wú)水乙醇。在上市的前十年間，Taxol的銷(xiāo)售額合計(jì)為90億美元，到2017年時(shí)銷(xiāo)售額已超過(guò)145億美金。

盡管如此，Taxol處方中過(guò)多的聚氧乙烯蓖麻油會(huì)刺激機(jī)體釋放組胺，導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)甚至神經(jīng)毒性，包裝上還印有“過(guò)敏及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)2%-4%發(fā)生率”的黑框警告，所以必須在用藥前經(jīng)過(guò)皮質(zhì)激素及抗組胺藥等預(yù)處理。此外，Taxol易產(chǎn)生耐藥性，血藥濃度維持時(shí)間短，無(wú)靶向性，在腫瘤組織中的濃度低等缺點(diǎn)，這都為紫杉醇的后續(xù)開(kāi)發(fā)提供了廣闊的空間。

 

力撲素（Lipusu）是針對(duì)Taxol的臨床缺陷而成功開(kāi)發(fā)上市的全球第一個(gè)紫杉醇新型制劑，也是目前全球唯一獲批的紫杉醇脂質(zhì)體，由我國(guó)綠葉制藥研發(fā)上市，擁有完全獨(dú)立自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。力撲素于2003年1月獲批在國(guó)內(nèi)上市，用于卵巢癌一線(xiàn)治療、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)（順鉑聯(lián)用）治療、乳腺癌二線(xiàn)治療。

與Taxol相比，力撲素不含聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇，主要輔料有卵磷脂、膽固醇、蘇氨酸和葡萄糖，大量的臨床數(shù)據(jù)表明，該藥不良反應(yīng)顯著降低。力撲素為凍干粉針，以5%葡萄糖溶液復(fù)溶分散后，靜脈滴注3小時(shí)。為預(yù)防可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)，在使用力撲素前三十分鐘，需要靜脈注射地塞米松或西米替丁、或肌肉注射苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理。至于為何力撲素不含聚氧乙烯蓖麻油仍需要進(jìn)行預(yù)防過(guò)敏預(yù)處理，有專(zhuān)家認(rèn)為這是因?yàn)橹|(zhì)體的生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，可能是由原料藥或者中間體的控制不足所引起的。

 

白蛋白納米粒技術(shù)由美籍華人黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）開(kāi)發(fā)，利用均質(zhì)時(shí)的氣穴空化作用，使白蛋白的游離巰基交聯(lián)形成二硫鍵，在白蛋白彼此交聯(lián)的過(guò)程中將藥物包裹在納米粒內(nèi)部。紫杉醇白蛋白納米粒（Abraxane）的載藥量相比于Taxol提高了50%，且能高效地進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部。2005年2月，Abraxane作為全球首個(gè)白蛋白結(jié)合型紫杉醇納米粒獲FDA批準(zhǔn)上市，至今仍是制劑改良最經(jīng)典的案例。Abraxane目前已有三個(gè)適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線(xiàn)治療、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線(xiàn)（卡鉑聯(lián)用）治療、晚期胰腺癌一線(xiàn)（與吉西他濱聯(lián)用）治療。

 

 

圖6 白蛋白納米粒示意圖

 

Abraxane的臨床優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在使用前無(wú)需用皮質(zhì)激素及抗組胺藥等預(yù)處理，可直接給藥，規(guī)格為260mg/支，并且給藥時(shí)間僅需三十分鐘，極大地改善了病人的順應(yīng)性。鑒于其巨大的臨床優(yōu)勢(shì)，截止2020年8月17日湖南科倫的該產(chǎn)品獲批，國(guó)內(nèi)已有四家企業(yè)攻克紫杉醇白蛋白納米粒技術(shù)。

 

圖7 白蛋白納米粒作用示意圖

 

2021年10月28日，上海誼眾的紫杉醇膠束在國(guó)內(nèi)獲批上市，成為紫杉醇的新一代新型制劑產(chǎn)品。

誼眾的紫杉醇膠束是劑型改良型新藥，以創(chuàng)新藥用輔料甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯兩親嵌段共聚物（mPEG-PDLLA 53/47）為載體制備成膠束，在安全性、療效方面均具有一定優(yōu)勢(shì)，獲批適應(yīng)癥：本品聯(lián)合鉑類(lèi)適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線(xiàn)治療。

在此之前，國(guó)外已有三款紫杉醇膠束上市。由韓國(guó)Samyang公司研發(fā)的Cynviloq，作為全球首個(gè)紫杉醇膠束于2007年1月在韓國(guó)獲批上市，并先后在印度、菲律賓、越南和印尼等亞洲國(guó)家上市；由瑞典Oasmia公司研發(fā)的Paclical，于2015年10月在俄羅斯上市，其核心技術(shù)是該公司獨(dú)有的新型輔料XR-17；印度Sun Pharm公司研發(fā)的PICN，于2014年5月在印度上市，但因?yàn)橛行院桶踩耘c紫杉醇白蛋白納米粒相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，市場(chǎng)價(jià)值不大。

 

圖8 Paclical結(jié)構(gòu)示意圖

 

總的來(lái)說(shuō)，與紫杉醇的其他納米制劑相比，紫杉醇膠束的臨床價(jià)值主要有兩點(diǎn)：增加耐受劑量以擴(kuò)展適應(yīng)癥至胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌等等；采用化學(xué)高分子材料以降低微生物污染和免疫抵抗等風(fēng)險(xiǎn)。

 

藥物遞送技術(shù)對(duì)不同類(lèi)型的藥物解決了“最后一公里”，只要能通往羅馬，不管是怎樣的路，都是人類(lèi)福音的“大路”。希望藥物遞送技術(shù)能讓通往羅馬的“最后一公里”更平坦，走起來(lái)更輕盈。