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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-04-12 00:26
近年來，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）在cGMP（現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）檢查中發(fā)現(xiàn)——數(shù)據(jù)完整性方面的cGMP違規(guī)現(xiàn)象越來越多。有關(guān)數(shù)據(jù)完整性方面的cGMP違規(guī)已經(jīng)導(dǎo)致了大量的監(jiān)管行為（包括警告信、進(jìn)口禁令及認(rèn)罰令狀）。而中國(guó)NMPA（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）也將數(shù)據(jù)完整性的概念升級(jí)為了數(shù)據(jù)可靠性。由此可見，作為制藥企業(yè)，需謹(jǐn)慎防止數(shù)據(jù)完整性漏洞，滿足法規(guī)的要求。
古希臘哲學(xué)家亞里士多德曾說過：“法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。”時(shí)代的進(jìn)步必然會(huì)帶來新的問題，并會(huì)有相應(yīng)的法律對(duì)這些問題進(jìn)行規(guī)制，這既是時(shí)代的智慧，也是時(shí)代的發(fā)展規(guī)律。對(duì)于制藥行業(yè)來說，大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來推動(dòng)了無數(shù)制藥企業(yè)的數(shù)字化與“數(shù)智化”進(jìn)程。但是，隨著數(shù)字化步伐的加快，被繁榮的數(shù)據(jù)前景所掩蓋的問題也逐漸顯現(xiàn)，其中數(shù)據(jù)泄露、損毀、丟失成為最主要的安全風(fēng)險(xiǎn)之一。對(duì)此，我們需要提高對(duì)數(shù)據(jù)安全的重視，對(duì)責(zé)任主體進(jìn)行追責(zé)，對(duì)數(shù)據(jù)安全的制度進(jìn)行完善。對(duì)于制藥行業(yè)來說，數(shù)據(jù)完整性是一個(gè)極其敏感的話題，在此我們將對(duì)制藥設(shè)備的數(shù)據(jù)完整性管理進(jìn)行討論。
定義
在進(jìn)行后續(xù)的探討之前，我們首先需要知道什么是數(shù)據(jù)完整性。其廣義是指企業(yè)所有數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性及可追溯性，并涉及了有效性和一致性；狹義是指實(shí)驗(yàn)室QC（質(zhì)量控制）數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性；另外，也可以指計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的管理與驗(yàn)證。
應(yīng)保證所有數(shù)據(jù)在整個(gè)生命周期內(nèi)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。對(duì)FDA而言，Application data integrity（應(yīng)用程序數(shù)據(jù)完整性）就是數(shù)據(jù)誠(chéng)信問題。
數(shù)據(jù)完整性的法律依據(jù)
美國(guó)cGMP（動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）指出實(shí)驗(yàn)室記錄應(yīng)包括[1]：
保證符合已制訂的規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)的全部完整的檢驗(yàn)(包括檢查和分析)資料。
2.過程中獲得的全部資料的完整記錄。
3.檢驗(yàn)有關(guān)的全部計(jì)算記錄、 依照制訂的標(biāo)準(zhǔn)，由另一人員復(fù)查原始記錄的準(zhǔn)確性和完整性。
4.任何修改已制訂、應(yīng)用的檢驗(yàn)方法的完整記錄。
我國(guó)2010版GMP（藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）對(duì)數(shù)據(jù)與記錄管理的要求有[2]：
記錄應(yīng)及時(shí)填寫，內(nèi)容真實(shí)，字跡清晰、易讀，不易擦除。
2.記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改，記錄填寫的任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨。
3.與本規(guī)范（GMP）有關(guān)的每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)當(dāng)有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動(dòng)可以追溯。
4.記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)經(jīng)過核對(duì)，如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有授權(quán)人員方可通過計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)有記錄。關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。
5.每批產(chǎn)品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批產(chǎn)品。
我國(guó)《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》 中對(duì)數(shù)據(jù)管理的要求有[3]：
第二十四條 對(duì)于活動(dòng)的基礎(chǔ)信息數(shù)據(jù)和通過操作、檢查、核對(duì)、人工計(jì)算等行為產(chǎn)生的行為活動(dòng)數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)在相關(guān)操作規(guī)程和管理制度中規(guī)定記載人員、記載時(shí)間、記載內(nèi)容，以及確認(rèn)與復(fù)核方法的要求。
第二十五條 從計(jì)量器具讀取數(shù)據(jù)的，應(yīng)當(dāng)依法對(duì)計(jì)量器具進(jìn)行檢定或校準(zhǔn)。
第二十六條 經(jīng)計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)采集、處理、報(bào)告所獲得的電子數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)采取必要的管理措施與技術(shù)手段：
（一）經(jīng)人工輸入由應(yīng)用軟件進(jìn)行處理獲得的電子數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)防止軟件功能與設(shè)置被隨意更改，并對(duì)輸入的數(shù)據(jù)和系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，原始數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定保存；
（二）經(jīng)計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)采集與處理后生成的電子數(shù)據(jù)，其系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的規(guī)范要求，并對(duì)元數(shù)據(jù)進(jìn)行保存與備份，備份及恢復(fù)流程必須經(jīng)過驗(yàn)證。
第二十七條 其它類型數(shù)據(jù)是指以文檔、影像、音頻、圖片、圖譜等形式所載的數(shù)據(jù)；符合下列條件的其它類型數(shù)據(jù)，視為滿足本要求規(guī)定：
（一）能夠有效地表現(xiàn)所載內(nèi)容并可供隨時(shí)調(diào)取查用；
（二）數(shù)據(jù)形式發(fā)生轉(zhuǎn)換的，應(yīng)當(dāng)確保轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)一致。
數(shù)據(jù)完整性的核心:
ALCOA+CCEA 原則[4]
ALCOA+CCEA原則不僅是GMP對(duì)記錄完整性的要求，也是所有符合性審核對(duì)記錄完整性的基本要求，是信用的基石。ALCOA及CCEA的具體含義如表1所示。ALCOA+CCEA原則實(shí)際上就是對(duì)記錄生成/錄入、修改、存儲(chǔ)、檢索、備份、恢復(fù)和輸出等數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)所有操作的要求。如果這些操作符合了以上原則，記錄的完整性就滿足要求了。
關(guān)于質(zhì)量評(píng)估，《數(shù)據(jù)完整性指南》提出應(yīng)采用ALCOA和ALCOA+等國(guó)際通行原則作為評(píng)估要求并需要設(shè)計(jì)相應(yīng)的具體指標(biāo)。ALCOA原則是美國(guó)FDA于2007年在其指導(dǎo)原則《臨床研究中使用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》中提出的，而ALCOA+原則是歐盟GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）監(jiān)察官工作組（EU GCPIWG）于2010年在其發(fā)布的《關(guān)于臨床試驗(yàn)中對(duì)電子源數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄成電子數(shù)據(jù)收集工具的期望的反饋書》中闡釋的。而NMPA《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》中的數(shù)據(jù)管理原則如表2所示。
如何實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性
實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性需要從管理和技術(shù)兩個(gè)維度來考慮。
數(shù)據(jù)完整性管理
企業(yè)是維護(hù)數(shù)據(jù)安全的最重要的基礎(chǔ)實(shí)踐部分之一，也是實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性的第一責(zé)任對(duì)象。因此，應(yīng)充分發(fā)揮企業(yè)在數(shù)據(jù)安全建設(shè)中的核心地位，對(duì)企業(yè)參與治理的積極性進(jìn)行鼓勵(lì)并且給予一定的指導(dǎo)。政府應(yīng)提升企業(yè)自身的責(zé)任意識(shí)，增強(qiáng)企業(yè)間的溝通，創(chuàng)設(shè)數(shù)據(jù)安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控和安全事件報(bào)告的義務(wù)，提升網(wǎng)絡(luò)運(yùn)營(yíng)者和關(guān)鍵信息基礎(chǔ)設(shè)施運(yùn)營(yíng)者對(duì)數(shù)據(jù)安全管控義務(wù)的認(rèn)識(shí)，對(duì)于違背規(guī)定義務(wù)的企業(yè)給予嚴(yán)懲。同時(shí)，隨著國(guó)際貿(mào)易的增多，跨境企業(yè)需要對(duì)跨境數(shù)據(jù)流動(dòng)管理投入更多的資金，對(duì)于公司擁有的或由其他途徑得到的國(guó)內(nèi)群眾的個(gè)人信息數(shù)據(jù)、政府?dāng)?shù)據(jù)和相關(guān)行業(yè)數(shù)據(jù)進(jìn)行保護(hù)，適當(dāng)?shù)貙?duì)跨境數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)審查，建立健全企業(yè)的安全管理配套手段，在獲取自身利益的基礎(chǔ)上 ,履行自身應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任。
數(shù)據(jù)完整性技術(shù)
數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的技術(shù)主要有以下三點(diǎn)：
1.身份認(rèn)證技術(shù)
身份認(rèn)證技術(shù)是當(dāng)前檢驗(yàn)用戶信息是否合法的主要手段之一。身份認(rèn)證方式主要有三種：
（1）雙重認(rèn)證，如網(wǎng)站中經(jīng)常出現(xiàn)的賬號(hào)密碼驗(yàn)證加驗(yàn)證碼驗(yàn)證的身份認(rèn)證方式；
（2）數(shù)字證書，如線上買票時(shí)所輸入的身份證信息、考試報(bào)名時(shí)所輸入的個(gè)人信息等；
（3）鑒別交換機(jī)制，如辦電話卡時(shí)電話運(yùn)營(yíng)商要求進(jìn)行的視頻驗(yàn)證等。
2.加密壓縮包
加密壓縮包的實(shí)質(zhì)是，先壓縮要發(fā)送的數(shù)據(jù)，然后對(duì)所獲得的壓縮包進(jìn)行加密。這是當(dāng)前較為常見的加密手段之一。壓縮包的形式主要有兩種，一種是ZIP，一種是RAR。無論是何種類型的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，都支持這兩種類型壓縮包的解壓。而且，二者都具備密碼設(shè)置與修改功能。加密壓縮包要求消息接收者使用加密密碼進(jìn)行壓縮包信息讀取。此加密手段除了可以保證數(shù)據(jù)信息的安全性的完整性之外，還能夠有效減少對(duì)計(jì)算機(jī)存儲(chǔ)空間的使用，提高計(jì)算機(jī)的運(yùn)行速度。
3.入侵檢測(cè)系統(tǒng)
入侵檢測(cè)系統(tǒng)指入侵檢測(cè)的硬件設(shè)備與軟件的有機(jī)結(jié)合，主要負(fù)責(zé)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)信息的實(shí)時(shí)監(jiān)控。其核心功能是發(fā)現(xiàn)違反安全策略的行為，一旦計(jì)算機(jī)系統(tǒng)遭到入侵，它就會(huì)立刻發(fā)出警報(bào)。入侵檢測(cè)也分為兩種，一種是以標(biāo)志為基礎(chǔ)，另一種以異常情況為基礎(chǔ)。以標(biāo)志為基礎(chǔ)的入侵檢測(cè)，其檢測(cè)方法與殺毒軟件類似：它會(huì)首先對(duì)違反安全策略的行為下定義，然后檢測(cè)所定義行為是否在計(jì)算機(jī)中出現(xiàn)。以異常情況為基礎(chǔ)的入侵檢測(cè)，則會(huì)首先對(duì)計(jì)算機(jī)的正常運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行定義，然后將當(dāng)前的計(jì)算機(jī)運(yùn)行參數(shù)與所定義參數(shù)進(jìn)行比對(duì)，從而檢測(cè)計(jì)算機(jī)是否受到外界的影響。
如何保障數(shù)據(jù)完整性 [5]
企業(yè)在完成數(shù)據(jù)完整性的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)后，還需要注意實(shí)際運(yùn)行中的正確使用和維護(hù)，以保證各個(gè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性都處于一個(gè)可持續(xù)的狀態(tài)。我們需要建立完善的數(shù)據(jù)管理體系（如備份系統(tǒng)雙活、存儲(chǔ)空間冗余等），并對(duì)數(shù)據(jù)管理做周期性回顧（如定期還原測(cè)試等）。對(duì)于關(guān)鍵數(shù)據(jù)還需要定期進(jìn)行核對(duì)，對(duì)數(shù)據(jù)操作日志進(jìn)行檢查，以保障所有的操作都在授權(quán)范圍內(nèi)并有完整的記錄。
總結(jié)
現(xiàn)代科技正飛速發(fā)展，大數(shù)據(jù)、云計(jì)算及人工智能技術(shù)的廣泛應(yīng)用，制藥領(lǐng)域的數(shù)字化已成為大趨勢(shì)，但我們必須在發(fā)展和合規(guī)之間做好協(xié)同，以保證在合規(guī)的前提下，穩(wěn)步發(fā)展，實(shí)現(xiàn)數(shù)字化的目標(biāo)。我們?cè)诮⑼晟频闹扑幵O(shè)備數(shù)據(jù)完整性管理制度與措施時(shí)，也是在加強(qiáng)對(duì)制藥法規(guī)的理解與敬重，加深對(duì)數(shù)據(jù)安全的認(rèn)識(shí)與理解。
【參考文獻(xiàn)】
[1]FDA. Current Good Manufacturing Practice of Medical Products[Z].2003-12.
[2]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），第八章，第十章[Z].(2011-01-17).http://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.
[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行），第五章 [EB/OL].(2020-06-24).https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html.
[4]邢永恒，趙玉才，白鳳英.藥品GMP教程[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2015.
[5]朱建彬.計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)安全與數(shù)據(jù)完整性技術(shù)[J].信息技術(shù)與信息化，2018，(11)：81-83.
來源：制藥業(yè)
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