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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-04-13 05:10
在藥品檢驗中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通常是指在實驗室藥品檢定中所使用的對照品和標(biāo)準(zhǔn)品。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是按照適當(dāng)程序進(jìn)行制備的，并按照規(guī)定的程序?qū)ζ溆行赃M(jìn)行監(jiān)控。
無論國家法定藥品標(biāo)準(zhǔn)，還是企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只要藥品注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定需要使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就是藥品標(biāo)準(zhǔn)不可分割的一部分。
根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第 28 號《藥品注冊 管理辦法》第十一章第二節(jié)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的規(guī)定：藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、對照藥材、參考品。
在我國，當(dāng)藥品質(zhì)量出現(xiàn)爭議時，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)( 如《中國藥典》) 及相對應(yīng)的官方標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是進(jìn)行藥品質(zhì)量檢驗唯一的仲裁標(biāo)準(zhǔn)。
化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值
標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于藥用物質(zhì)和藥物制劑的鑒別、純度檢查和含量測定。
標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)適用于規(guī)定的用途，不能保證規(guī)定以外的其他用途的適用性。
如果將一個標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用于規(guī)定用途以外的其他任何特定用途，必須徹底證明該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在新用途中的適用性。
一個標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)所賦的所有量值只在規(guī)定用途中使用有效，不保證用于其他用途。
1 化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的量值
早期的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，對純度要求非常高，一般要大于 99. 5% 才可以作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的候選原料，除一些暫行的品種外，在標(biāo)簽和說明書中都不對量值進(jìn)行標(biāo)識和說明，以 100. 0% 計。
但由于部分化學(xué)品種技術(shù)水平和工藝等原因， 不能獲得 99. 5% 這樣高純度的原料。這樣就給標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備帶來了困難。因此，最近的趨勢是從符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的合格原料中選出一批質(zhì)量較好的原料，在經(jīng)過嚴(yán)格的標(biāo)定后， 采用質(zhì)量平衡法進(jìn)行賦值。
目前美國、歐洲等國家或地區(qū)的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)都采用在標(biāo)簽中給出量值的方法進(jìn)行化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定。
2 我國化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的幾種形式量值
1 鑒別用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
用于紙色譜法( PC) 、薄層色譜法( TLC) 、高效液相色譜法( HPLC) 、氣相色譜法( GC) 、毛細(xì)管電泳法( CE) 、分光光度法、紅外吸收光譜鑒別用的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，如果僅用于鑒別，在標(biāo)簽和說明書中不標(biāo)識含量。
2 供系統(tǒng)適用性試驗用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
用于 PC、TLC、 HPLC、GC、CE 法系統(tǒng)適用性試驗的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，在標(biāo)簽和說明書中均不標(biāo)識含量。
3 用于 PC 法和 TLC 法有關(guān)物質(zhì)檢查用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
由于這兩種方法為限度檢查法，屬于半定量分析，如果僅用于此項檢查，一般不標(biāo)識含量，按 100. 0% 計。
4 HPLC、GC 或 CE 法檢查用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
對于這類化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，一般在標(biāo)簽或說明書中會給出含量，如果未標(biāo)識含量，按 100. 0% 計。
有些特殊的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，由于數(shù)量非常有限，通常將原料用適當(dāng)?shù)娜軇┡渲瞥墒褂庙椣碌臐舛?，將溶液精密分裝在小瓶中，然后采用減壓干燥的方法除去溶劑。這些標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的量值就采用“微克/每瓶”的方式標(biāo)識其量值。
5 含量測定用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)
早期的含量測定用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，在標(biāo)簽和說明書中一般不給出量值，按 100. 0% 計。隨著國際上主要藥典標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)賦值原則的變化，目前， 我國的含量測定用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)采用質(zhì)量平衡法，根據(jù)使用項下方法的專屬性，對每個用途都進(jìn)行賦值。
以甲磺酸酚妥拉明標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為例，該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的說明書內(nèi)容為“本品為甲磺酸酚妥拉明( Phentolamine Mesylate) 。105 ℃干燥 2 h 后使用，按 C17H19N3O·CH4O3S 計，供 HPLC 法測定，本品含量為 99. 9% ; 供 UV 法測定，本品含量為 100. 0% ”。
化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用的處理方法
1 化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用存在的問題
對于藥品檢驗人員，正確地使用化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是非常重要的。
2003 年之前，我國的藥品標(biāo)準(zhǔn)中一般都有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用方法，比如 105 ℃干燥至恒重后使用?！睹绹幍洹返纫?些藥典也在附錄中給出標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用方法，所以，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)簽和說明書中沒有使用前的處理方法，但是，由于歷史的原因，有些藥品標(biāo)準(zhǔn)中并未給出使用方法，給藥品檢驗人員帶來了困擾。
另一方面，藥典的修訂和出版周期與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的換批時間不能同步，不同批次化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的干燥失重、水分和殘留溶劑情況不可能完全相同，因此，需要根據(jù)該批次標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量特性，制定合理的使用方法。
比如，咖啡因等一些化合物存在無水物和水合物兩種形態(tài)，在標(biāo)準(zhǔn)制定時，既可采用無水物作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，也可采用水合物作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。若選用無水物作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可采用室溫條件下的干燥劑除去吸附水；當(dāng)只能獲得其水合物，普通的干燥條件就不能完全地除去結(jié)晶水，這樣就不能簡單地干燥后使用，而需要測定水分后使用。
2 化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)使用方法的幾種方式
①使用前不需干燥處理；
②減壓干燥后使用，若未給出干燥溫度，系指室溫( 一般 18 ～ 30 ℃ )；
③常壓條件下干燥后 使用；
④測定水分后使用；
⑤采用指定溶劑溶解后直接使用 ( 有些標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在制備時，將兩種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料混合，配成溶液，分裝后揮發(fā)至干，并附于瓶底及瓶壁，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為兩種化合物的混合物[如奧美沙坦酯雜質(zhì)]） 。
藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的儲存
1 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的儲存條件
目前，包括中檢所在內(nèi)的國際主要的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備機(jī)構(gòu)對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的儲存條件有不同的要求，見表 1。
WHO 國際化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包裝上并不注明保存條件，其指導(dǎo)原則規(guī)定國際化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的保存條件為 5 ℃。
《歐洲藥典》標(biāo)準(zhǔn) 2006 年前大部分品種儲存條件為 4 ℃，后改為 5 ℃，歐洲藥品質(zhì)量管理局( 簡稱 EDQM) 的長期保存條件為 2 ～ 8 ℃，氟氯西林鈉等少數(shù)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的保 存條件為 － 20 ℃。硫酸長春新堿的保存條件為 － 80 ℃。
《日本藥局方》標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)大部分品種的保存條件為 25 ℃ 以下，倍他米松磷酸鈉等一些標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的保存條件為不超過 8 ℃。還有廿六烷五烯酸乙酯等個別品種要求在 － 20 ℃ 以下保存。
我國標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)簽或說明書中都給出儲存條件，一般情況下與藥典品種項下的保存條件一致。
2 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有效期的相關(guān)規(guī)定
國際上主要藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備機(jī)構(gòu)在發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)簽或說明書中均不給出有效期，但通常會對藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用期限給予一些建議。
第一種：不給出藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的具體使用期限，建議用戶購買后立即使用。
《英國藥典》標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)官方網(wǎng)站文件規(guī)定，從該機(jī)構(gòu)寄出化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)日期起計算，用戶在 3 個月內(nèi)使用有效，如果超過 3 個月，《英國藥典》委員會不能保證該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的 質(zhì)量。
《日本藥局方》標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)也不給出有效期，指出購買足量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后應(yīng)按照規(guī)定的條件保存，應(yīng)盡快使用購買的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
第二種：當(dāng)新批次的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)批準(zhǔn)發(fā)放后，在藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的目錄中給出上一個批號標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有效使用日期。
歐洲藥品質(zhì)量管理局和《美國藥典》采用這種處理方式。
EDQM 2009 年 12 月的目錄中非那雄胺化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的當(dāng)前批號為“2”，批號為“1”的上批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在 2010 年 3 月 31 日前使用有效。
《美國藥典》2009 年 9 月發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)目錄中，維生素 B12 化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的當(dāng)前批號為 O0H288，批號為“N”的上批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在 2010 年 3 月 31 日前使用有效。
但除另有規(guī)定外，新批號的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)放后，《美國藥典》允許在一年內(nèi)繼續(xù)使用上批標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
我國目前不對藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有效期進(jìn)行規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)換批制備后，在網(wǎng)站及時公示相關(guān)信息，部分品種將設(shè)置 3 ～ 6 個月的緩沖期。
國際上主要藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備機(jī)構(gòu)都建議用戶購買到標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后立即或盡快使用，并且不能保證開瓶后的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量。
按照歐洲藥品質(zhì)量管理局相關(guān)文件的規(guī)定，購買分裝在小瓶或安瓿中的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)后應(yīng)“立即使用”，并建議在一次試驗中使用。
《英國藥典》、《美國藥典》、歐洲藥品質(zhì)量管理局和《日本藥局方》的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)也有類似的要求。
對于定量分析用藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，開瓶后能夠反復(fù)使用幾次或可在多長時間內(nèi)使用，完全由用戶確定并承擔(dān)多次使用中出現(xiàn)的所有風(fēng)險。
對于非定量分析用藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，比如系統(tǒng)適用性試驗中化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，在確認(rèn)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)符合試驗要求后，可在開瓶后繼續(xù)使用。
通常情況下，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的裝量能夠滿足該品種項下全檢用量的 2 倍。稱量時應(yīng)考慮到稱樣量和天平的選擇，使其符合定量分析的要求。
一般情況下，含量測定用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，一次稱樣量應(yīng)不少于 20 mg。
標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性與稱樣量相關(guān)，稱樣量小于 10 mg 時，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的均勻性可能不能滿足使用的要求，也就是影響到兩份標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)量值的一致性。
所以多次使用時，除了考慮標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性和引濕性、包裝的嚴(yán)密性外，還要考慮標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)本身的均勻性和最小稱量的關(guān)系。
國際上主要的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備機(jī)構(gòu)
目前國際上主要的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備機(jī)構(gòu)的相關(guān)信息見表 2。
國際上化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立、保存和分發(fā)的指導(dǎo)原則
目前除世界衛(wèi)生組織 、《歐洲藥典》和《美國藥典》建立標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則外，未見其他公開的關(guān)于藥品檢驗用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的指導(dǎo)原則。
1 世界衛(wèi)生組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則
世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會在 1975 年制定了化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立、保存和分發(fā)的指導(dǎo)原則。其目的是建立不同國家和地區(qū)機(jī)構(gòu)在化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)收集過程中的協(xié)作性和一致性。
最初起草的指導(dǎo)原則僅被世界衛(wèi)生組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)協(xié)作中心使用，用于標(biāo)定國際藥典中各論項下所使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。隨后世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會在 1982 年和 1999 年，對此指導(dǎo)原則進(jìn)行過兩次修訂，并在 2003 年增加了二級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)建立的指導(dǎo)原則。
2 歐洲藥品質(zhì)量管理局化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則
歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)指導(dǎo)原則草案，首先發(fā)表在 2004 年 的《歐洲藥典論壇》，經(jīng)過兩次內(nèi)部修訂，最后文本于 2006 年 3 月正式生效并在歐洲藥典增補(bǔ) 56 中以附錄 512 的形式收載。
來源：《中國藥學(xué)雜志》
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