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病灶定位治療在醫(yī)學(xué)治療中發(fā)揮著重要作用。它可以將藥物精確定位到病灶并產(chǎn)生富集作用，大大提高藥效的同時顯著降低治療引起的副作用。然而，一些組織或器官帶有的物理屏障極大地阻礙了病灶定位治療的實施。因此，設(shè)計一種能夠有效穿透各種組織器官的物理屏障，實現(xiàn)病灶內(nèi)準(zhǔn)確定位的給藥系統(tǒng)，是一個亟待解決的重大問題。中國針灸（CA）是中醫(yī)中最為成熟的病灶定位療法，已在臨床上應(yīng)用了數(shù)千年，對它的進(jìn)一步發(fā)展可以根據(jù)不同疾病的微環(huán)境進(jìn)行病灶定位治療。

圖1：病灶定位治療示意圖

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的崔文國教授團(tuán)隊設(shè)計了一種尖端螺紋結(jié)構(gòu)的針灸針（ST針）和具有粘附金屬和負(fù)載并緩釋藥物功能的水凝膠。通過ST針的旋轉(zhuǎn)，水凝膠被精確定位在有軟骨作為物理屏障的骨中，以實現(xiàn)病變的精確定位治療。體外實驗表明，ST針能穿透軟骨的物理屏障，進(jìn)入軟骨下的骨中。同時，由于螺紋結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用，ST針的水凝膠轉(zhuǎn)移效率（73.25%）明顯高于普通針灸針（CA針）（29.92%）。體內(nèi)實驗表明，ST針在骨關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨下骨的精確定位可有效抑制異常的軟骨下的骨重塑，減輕軟骨的惡化和降解。該研究以題為“Transporting Hydrogel via Chinese Acupuncture Needles for Lesion Positioning Therapy”發(fā)表在《Advanced Science》上。

【ST針的設(shè)計及水凝膠的合成和加載】

傳統(tǒng)的針灸針尖鋒利、光滑，沒有特殊的結(jié)構(gòu)來固定水凝膠。為了使傳統(tǒng)針灸針能夠加載水凝膠，作者在針尖設(shè)計了一種螺紋結(jié)構(gòu)，選擇了314醫(yī)用不銹鋼作為ST針的材質(zhì)，直徑為0.25毫米，間距為0.9毫米，凹槽深度為0.05毫米。可以根據(jù)實際需要進(jìn)行更改這些參數(shù)。

同時設(shè)計了一種可以附著在金屬上的水凝膠，實現(xiàn)藥物的長效緩釋。通過透明質(zhì)酸和甲基丙烯?；幕瘜W(xué)結(jié)合制備了HAMA；在多巴胺上修飾甲基丙烯?；玫紻MA。薄膜法制備了大小均勻的載藥脂質(zhì)體，添加到DMA和HAMA的混合溶液中，經(jīng)過光交聯(lián)反應(yīng)后，脂質(zhì)體與固化的水凝膠牢固結(jié)合。該Lipo@DMA@HAMA復(fù)合水凝膠材料具有良好的緩釋效果，第5天有約50%的藥物釋放。同時，藥物的釋放能持續(xù)約3周。因此，Lipo@DMA@HAMA復(fù)合材料具有理想的緩釋性能。

圖2：CA針和ST針的特性

圖3：水凝膠改性 ST 針的演示

【ST針穿透軟骨釋放水凝膠】

選取臨床上最常見于關(guān)節(jié)疾病的三個關(guān)節(jié)軟骨面：股骨髁、脛骨平臺和距骨，驗證ST針可廣泛應(yīng)用于多部位關(guān)節(jié)疾病的精準(zhǔn)治療。ST針和CA針在股骨、脛骨和距骨軟骨中的穿透深度都超過了軟骨的厚度。這表明微針尖端的螺紋并未削弱ST針穿透物理屏障的能力。螺紋凹槽很好地固定水凝膠，使水凝膠涂層可以到達(dá)軟骨下的骨中，吸收水分后在體液中膨脹并牢固地粘附在骨上。隨著ST針的旋轉(zhuǎn)和后退，水凝膠留在軟骨下的骨中。

圖4：ST針運(yùn)輸水凝膠至軟骨下的骨中

【ST針定位治療減輕軟骨下骨損傷】

為了研究Lipo@DMA@HAMA在軟骨下骨中的長期保留，用熒光染料Cy-7標(biāo)記了脂質(zhì)體。直接熒光染料關(guān)節(jié)腔注射的對照組熒光在前2天強(qiáng)度急劇下降，第2天測得的熒光強(qiáng)度僅為第1天的百分之一左右，說明游離藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留效果較差。而Lipo@DMA@HAMA水凝膠的熒光強(qiáng)度下降非常緩慢，到第三周時為~50%，并且熒光信號保持了1個多月，表明Lipo@DMA@HAMA水凝膠具有優(yōu)異的軟骨下骨滯留效果，保證藥物的長期緩釋。建立骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型，使用裝有藥物水凝膠的ST針對骨關(guān)節(jié)炎大鼠進(jìn)行病灶定位治療，在4周和8周時進(jìn)行了采樣。結(jié)果顯示，裝有藥物水凝膠的ST針對骨關(guān)節(jié)炎大鼠進(jìn)行軟骨下骨病變定位治療可顯著改善軟骨下骨的異常重塑。

圖5：使用ST針治療骨關(guān)節(jié)炎大鼠

【小結(jié)】

綜上所述，本研究創(chuàng)新設(shè)計了帶有尖端螺紋結(jié)構(gòu)的針灸針。它能夠有力地突破物理障礙，實現(xiàn)病灶的微創(chuàng)和病灶定位。并通過聚合物界面相互作用實現(xiàn)了螺紋負(fù)載水凝膠，利用水凝膠的螺紋槽結(jié)構(gòu)和干濕轉(zhuǎn)化，成功地將載藥凝膠輸送到病灶內(nèi)并持續(xù)釋放藥物。ST針定位治療的顯著療效在骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型中得到進(jìn)一步驗證，在軟骨下的骨中實現(xiàn)精確定位，抑制了異常細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨缺損的遷移，從而修復(fù)軟骨。該ST針和水凝膠系統(tǒng)可以極大地擴(kuò)展精準(zhǔn)定位治療的臨床應(yīng)用，有望用于臨床轉(zhuǎn)化。