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胺是一種重要的化學(xué)物質(zhì)。在有機小分子中是一種十分常見而有用的結(jié)構(gòu)。據(jù)統(tǒng)計，在藥物分子中，大約43%的藥物分子結(jié)構(gòu)內(nèi)含有一級胺，大約60%的藥物分子內(nèi)包含著三級胺的結(jié)構(gòu)。這進一步表明了胺基的重要價值。因此，合成有機胺類結(jié)構(gòu)是有機合成中的一項極其重要的任務(wù)。盡管有一些常規(guī)的方法可以被應(yīng)用于方便的制備有機小分子胺，例如胺醛縮合、親核取代等等普通方法，但是這些方法僅僅能夠合成結(jié)構(gòu)較為簡單、基本的三級胺。對于一些結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，功能十分豐富的有機三級胺，這些方法就不再好用了。為此，人們開發(fā)了許多其他的方法用于合成這些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的三級胺。例如，最近逐漸興起的金屬催化C-N偶聯(lián)的方法，可以將化合物中的某些C-H鍵轉(zhuǎn)變?yōu)镃-N鍵，從而達到在分子中引入胺基的目的。但是這些方法仍然具有相當(dāng)?shù)木窒扌?，例如，胺基對金屬催化中間體的干擾等。因此，人們亟需開發(fā)一種具有更加廣泛使用范圍，而且操作十分簡便的在復(fù)雜分子中引入三級胺基的方法。

為此，美國伊利諾伊大學(xué)的Garwin, M. Christina White教授團隊報道了一種在親電金屬介導(dǎo)的 C-H 活化催化中將堿性胺與末端烯烴片段偶聯(lián)的一般策略，以提供具有制備反應(yīng)性、>20:1 線性選擇性、E 選擇性和正交性的復(fù)雜的烯丙基叔胺。該工作以題為“Allylic C–H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis”發(fā)表在《Science》上。

【反應(yīng)條件的建立】

在交叉偶聯(lián)和光氧化還原催化反應(yīng)中，反應(yīng)性中間體以較低濃度逐步釋放，可以利用有效反應(yīng)與無效副反應(yīng)之間速率差異實現(xiàn)對有用反應(yīng)的高選擇性。首次啟發(fā)，作者試圖尋找在親電子金屬介導(dǎo)的 C-H裂解機制下緩慢釋放胺親核試劑的機制。亞砜-惡唑啉-醋酸鈀(II)（SOX·Pd(Oac)2)烯丙基 C-H 胺化的機制涉及親電 Pd(II) 介導(dǎo)的異裂C-H裂解以提供陽離子烯丙基-Pd(SOX) 復(fù)合物，然后進行官能化和醌介導(dǎo)的Pd (0)再氧化，支持低濃度游離胺不會強烈抑制該歧管內(nèi)C-H裂解的假設(shè)。SOX·Pd(OAc)2與N-triflylamine在催化仲胺 (10%) 存在下進行胺化，而化學(xué)計量量停止催化。路易斯酸，例如三氟化硼 (BF3)，已被用作臨時保護基團，在遠程功能發(fā)生的親電金屬催化反應(yīng)中掩蔽胺。作者假設(shè)在醌介導(dǎo)的Pd(0)氧化過程中產(chǎn)生的羥基酚鹽和/或更堿性的叔胺產(chǎn)物可以作為堿，原位去質(zhì)子化胺-HBF4鹽以產(chǎn)生低濃度的游離胺親核試劑，這些親核試劑受催化劑負載的調(diào)節(jié)。

作者首先檢測了4-苯基哌啶作為胺-BF3 配合物與市售的烯丙基環(huán)己烷在(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2作用下的胺交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在底物為1比1的偶聯(lián)條件下，作者觀察到較高的三級銨鹽產(chǎn)率。使用堿性處理后可以得到相應(yīng)的三級胺。添加磷酸二丁酯作為布倫斯特酸，可以大幅度調(diào)高三級胺的產(chǎn)率，將產(chǎn)率從3%提高到74%。將酸負載量從0.25變?yōu)?.5當(dāng)量增加了反應(yīng)性（產(chǎn)率 83%）。通過調(diào)整酸的負載量，可以一直胺基的過度烷基化。在對空氣開放和潮濕的環(huán)境中，使用1當(dāng)量的每種交叉偶聯(lián)配體仍然可以提供純區(qū)域（>20:1 線性：支鏈）和立體選擇性（>20:1 E:Z）的產(chǎn)物。這些結(jié)果與通過串聯(lián)烯烴官能化-消除途徑進行的烯丙基胺化形成對比，這表明金屬介導(dǎo)的烯丙基C-H胺化可以實現(xiàn)的高反應(yīng)性和選擇性。

圖1. 反應(yīng)基本條件

【底物適用性】

作者嘗試了廣泛的底物，包括各種環(huán)狀二級胺前體以及端烯前體。對于不同的環(huán)狀二級胺，例如五元環(huán)狀胺、六元環(huán)狀二級胺以及七元環(huán)狀二級胺等，以及包含各種取代基的胺等，均可以以較高的立體和區(qū)域選擇性實現(xiàn)較好的C-N偶聯(lián)制備結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜的三級胺。產(chǎn)率普遍分布在50%-90%之間。另外，對于帶有不同取代基例如酯基、環(huán)氧基團、醛基、羰基等的端烯，也取得了不錯的反應(yīng)效果，產(chǎn)率分布在50%-90%之間。

圖2. 底物適用性

【藥物的合成】

使用這一方法，作者測試了對于一些常見的包含三級胺基的藥物的合成。例如，對于鈣拮抗劑桂利嗪可以以相應(yīng)的前體以96%的高收率制備。氟桂利嗪以87%的收率，萘替芬以90%的收率得到。使用該方法，一種抗肥胖藥物可以以5步，8.5%的收率得到，而傳統(tǒng)的合成方法需要12步，總產(chǎn)率為5%。此外，其他幾種包含三級胺基的藥物例如某些抗焦慮藥和某些抗精神病藥以及一些藥物衍生物也都能以較高收率得到。

圖3. 藥物合成

【反應(yīng)機理】

通過動力學(xué)實驗，作者給出了這一反應(yīng)可能的機理。在反應(yīng)的起始階段，體系中的二價鈀首先通過Wacker 氧化反應(yīng)被還原為零價鈀，同時水和端烯反應(yīng)，生成酮。隨后零價鈀又被體系中的二甲基苯醌重新氧化為以SOX為配體的二價鈀。此時體系中的端烯脫去一個α-H，并與金屬鈀配位。此時二級胺與金屬發(fā)生配位，并與端烯部分發(fā)生還原消除，產(chǎn)生產(chǎn)物C-H胺化的三級胺，同時催化劑被還原為零價，從參與下一輪循環(huán)。產(chǎn)生的三級胺堿性更強，使體系中處于質(zhì)子化狀態(tài)的二級銨鹽脫質(zhì)子化，并參與下一輪循環(huán)產(chǎn)生產(chǎn)物。

圖4. 反應(yīng)機理

總結(jié)，該工作通過親電介導(dǎo)的C-H活化，使用各種環(huán)狀二級胺及各種取代的端烯以高產(chǎn)率、高區(qū)域及立體選擇性合成了一系列具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的三級胺，并將該方法用于多種含有胺基藥物的高效率合成，展示了這一方法的普適性及實用價值。