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細細觀察西方以及國內(nèi)的CRO/CDMO企業(yè)在技術(shù)服務的項目中，多出現(xiàn)固體分散體作為增加藥物溶解度，提高藥物生物利用度的手段。此種類型的企業(yè)作為技術(shù)服務公司，所建立的平臺以及所要打算承接的項目類型，恰恰也表明了創(chuàng)新藥一個不容忽略的發(fā)展趨勢，那就是創(chuàng)新藥開發(fā)中，滿心期待的先導化合物可能成藥性不佳，越過了所謂的5 rule（bRo5）多項指標：

化合物的分子量不大于500g/mol；

化合物結(jié)構(gòu)中的氫鍵供體（包括羥基、氨基等）的數(shù)量不大于5個；

化合物中氫鍵受體的數(shù)量不大于10個（N+O)；

化合物的脂水分配系數(shù)的對數(shù)值（logP）不大于5；

化合物中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不大于10個。

此類化合物API水溶性極差，細胞滲透性有限，造成化合物產(chǎn)品口服生物利用度不佳。

化合物篩選多通過高通量進行選擇，加之作為化合物靶點的特性。一般化合物學家致力于提高化合物的作用效果，就需要化合物與之作用的靶點具有很強的親和力。如果作用靶點疏水性強，就需要化合物具有很強疏水性。在藥物篩選中追求更高的效價，往往就會加強對于與作用靶點親和力的篩選，在細胞等生物水平進行測試，往往加入有機試劑，測試結(jié)果可能是抑制作用最為強勁的那一個。雖然滿足構(gòu)效關(guān)系選擇了一個治病效果好的化合物，往往也走向了極端。一味追求實驗室規(guī)模的作用效果，也造成了其疏水性極高而親水性/水溶性極差，忽略了化合物的成藥特性。一旦進入制劑臨床前研究，就會發(fā)現(xiàn)，制劑人很難使用普通制劑快速推進化合物進入臨床開發(fā)。

關(guān)注難溶性藥物會發(fā)現(xiàn)很多的報道，表明了無論從已上市的還是研發(fā)產(chǎn)線中的，難溶性藥物（BCSⅡ/Ⅳ）都已經(jīng)達到70%以上。眾所周知，一個化合物在人體中的“生死歷程”，首先可能在胃腸道進行崩解成小的顆粒，顆粒間分崩離析后，才會發(fā)生溶解。溶解的化合物才能通過小腸上皮細胞，通過門靜脈，進入血液循環(huán)。其中，化合物的溶解性和滲透性也構(gòu)成了BCS分類的指標，而這兩個指標也代表著化合物影響其體內(nèi)生物利用度最重要的兩個特性。當然了，對于制劑開發(fā)人員來說，除了在處方中添加助滲透的成分，一般對于生物利用度低的化合物，我們可以做的更多是考察改善藥物的溶解度。因為化合物只有溶解才能吸收，只有吸收發(fā)能發(fā)揮作用，對于一個難溶性藥物我們又能采取哪些措施呢？目前對于制劑開發(fā)人員來說比較棘手的問題是，需要化合物溶解去滿足吸收與創(chuàng)新藥研發(fā)中化合物越來越難溶之間的矛盾越來越僵化，需要一種或多種趁手的手段，去“鋪橋修路”，打破這其中的桎梏。

眾所周知，在化合物篩選的時候，優(yōu)選晶體藥物，而且選擇多晶型中最穩(wěn)定的晶型作為目標晶型來開發(fā)，因為它在制備，存儲的過程中性質(zhì)比較穩(wěn)定且易于控制去建立質(zhì)量標準滿足申報要求，這種晶型也稱之為優(yōu)勢晶型。當然，這種篩選目標和思路是對的，可是，對于所有的化合物不是都適用的。選擇了所謂的優(yōu)勢晶型，也預示著這個晶型化合物與其他晶型化合物相比（包括化合物的無定形形式）具有最低的溶解度。這個也很好去理解，化合物晶型越是穩(wěn)定，這個物質(zhì)的體系內(nèi)的能量越低，分子間的交錯堆積處于最合適位置，分子間的作用力也就是最強。換言之，這個晶型晶格能比較強。晶格能強，需要打破其穩(wěn)定的“堡壘”，就需要更多的能量，也就是打破晶格能需要更多的熔化熱，也就是預示著這個化合物熔點高。根據(jù)公式：

其中，S為溶解度，MP為熔點（晶格能量度），logP為脂溶性量度。這樣很容易把熔點與化合物的熔點建立了關(guān)系。

在進行藥物的形式篩選時，發(fā)現(xiàn)單單化合物分子優(yōu)勢晶型太穩(wěn)定招致溶解度過低而影響其體內(nèi)吸收，一般進行化合物的鹽型或者共晶篩選，具體的篩選方向需要根據(jù)化合物的酸堿性質(zhì)（主要指化合物pKa）來決策。一般化合物多以鹽型形式出現(xiàn)。但是鹽型篩選其實也是一個比較消耗時間與資源的活動，而且鹽型在一定程度上可以使化合物溶解度達到過飽和，可是伴隨著胃腸道酸堿性的變化，如何需要格外關(guān)注沉淀的發(fā)生，如游離堿成鹽，在胃里面溶解度很大，一旦進入小腸，pH增加，化合物游離堿的形式可能析出。如何模擬化合物在胃腸的過程，以期待其可以在胃里面保持的時間，達到小腸立馬就能吸收，避免析出沉淀。對于有希望的鹽型，仍需進一步進行其優(yōu)勢晶型的篩選。

如有鹽型確實不合適開發(fā)，根據(jù)Noyes-Whitney方程：

其中，dC/dt為溶出速度;D為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù);S為固體的表面積;V為溶出介質(zhì)的體積;h為擴散層的厚度;Cs為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度;C為t時間溶液中溶質(zhì)的濃度。

通過粒徑的減少，提高固體的表面積，進而提高固體與溶劑的接觸，提高制劑的溶出，這或許也是不錯的方法。粉碎或者微粉最低把化合物的粒度降低至

2μm，僅僅是提高了溶出速率，無法改變?nèi)芙舛取８鶕?jù)DCS分類系統(tǒng)，通過化合物的溶解度與滲透性的重新的定義，創(chuàng)造性的DCS分為DCSⅡa（溶出限制體內(nèi)吸收）與DCS Ⅱb（溶解度限制體內(nèi)吸收）。判定化合物為DCSⅡa，還可以通過粒徑降低解決因溶出而造成的吸收障礙。可是判定為DCS Ⅱb，就需要切實的提高化合物的溶解度，比如：粒度進一步的破壞，納米晶化。根據(jù)Ostwald-Freundlich方程可知，當藥物粒徑小于1μm時，藥物的溶解度會隨粒徑的減小而增大。當然，納米晶依舊存在著需要克服的問題。在制備過程中，隨著藥物粒徑的減小，粒子的表面自由能顯著增大，粒子間產(chǎn)生相互聚集以降低表面自由能的趨勢，同時納米粒子強烈的布朗運動加劇了粒子間不斷地相互碰撞，很容易發(fā)生聚集、結(jié)塊、晶體生長或晶態(tài)改變等現(xiàn)象。因此，可在制備過程中加入1種或2~3種穩(wěn)定劑混合使用，以解決粒子聚集或結(jié)塊等問題。穩(wěn)定劑主要分為離子型穩(wěn)定劑（如陰離子型表面活性劑）和非離子型穩(wěn)定劑（如非離子型表面活性劑、高分子聚合物）。離子型穩(wěn)定劑主要通過靜電排斥作用保持納米體系穩(wěn)定；非離子型穩(wěn)定劑則主要通過提供空間阻礙作用保持納米體系穩(wěn)定。

最近，無定形固體分散體越來越受到關(guān)注，作為一種有效的制劑策略，可以明顯的改善溶解度和溶出速率。藥物以無定形形式分散在聚合物材料中，打破了化合物的晶格能，特別是對于高熔點化合物尤其明顯，改善其溶解度。當然，固體分散體的開發(fā)依舊困難重重。無定形作為高能態(tài)，熱力學不穩(wěn)定，高能態(tài)勢終究要轉(zhuǎn)變?yōu)榈湍苄问健Ａ艚o我們的余地不過是，如何保證在貨架期無定形的穩(wěn)定性以及在給藥體內(nèi)維持在體內(nèi)的過飽和濃度，在吸收窗內(nèi)的過飽和濃度，可以促進化合物進入體內(nèi)血液循環(huán)，提高化合物的生物利用度。

本文首先亮明了新藥開發(fā)中遇到的一個現(xiàn)實問題-化合物越來越難溶，已經(jīng)嚴重影響到了化合物的口服吸收，針對問題，然后列舉了可供選擇增溶策略的特征。相對而言，除了物理穩(wěn)定性問題比較突出，固體分散體處方更加簡單且動物試驗與臨床試驗處方一致，易于橋接；基于噴霧干燥或者熱熔擠出制備固體分散體，基礎(chǔ)理論與配套設(shè)備比較成熟，且易于放大生產(chǎn)；固體分散體確實提高難溶性化合物的溶解度升高2-10，對于熔點較高者，更甚；極多研究表明，固體分散體提高生物利用度的作用之大。

參考文獻：

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2.     Veber, D. F. et al. J. Med. Chem. 2002, 45,2615-2623.