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一、概述：

 

原料藥（仿制藥）注冊(cè)申報(bào)，涉及國(guó)內(nèi)與國(guó)外兩種不同申報(bào)模式；雖然申報(bào)模式不同，但從研發(fā)立項(xiàng)到注冊(cè)申報(bào)到上市，注冊(cè)申報(bào)全周期沒(méi)有實(shí)質(zhì)性差異?，F(xiàn)將注冊(cè)申報(bào)全周期列舉如下。

 

1.注冊(cè)申報(bào)取得相應(yīng)批準(zhǔn)文號(hào)：

序號(hào)	國(guó)家與地區(qū)	申報(bào)模式	獲批結(jié)果
01	美國(guó)	USDMF注冊(cè)	登記號(hào)，A
02	歐盟	CEP認(rèn)證	登記號(hào)，Valid
03	中國(guó)	CDMF注冊(cè)	批準(zhǔn)文號(hào)，H
04	日本	MF注冊(cè)	登記號(hào)

 

 

2.與制劑相關(guān)聯(lián)審評(píng)：藥政改革，與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，狀態(tài)由“I”轉(zhuǎn)“A”。

 

二、原料藥（仿制藥）注冊(cè)申報(bào)階段流程內(nèi)容：

 

序號(hào)	階段	內(nèi)容概況
01	產(chǎn)品項(xiàng)目調(diào)研	1）市場(chǎng)前景、國(guó)內(nèi)外申報(bào)情況； 2）調(diào)研查詢?cè)行畔?、是否有批?zhǔn)參比制劑； 3）專利查詢、文獻(xiàn)查詢、上市時(shí)間/情況； 4）工藝查詢、包裝及存儲(chǔ)信息查詢； 5）查詢藥典收載情況，翻譯各國(guó)藥典（USP、EP、BP、JP等），初步選擇分析方法，擬制定首版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)草案）。
02	立項(xiàng)報(bào)告撰寫(xiě)	確定申報(bào)類別，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，計(jì)劃、成本，人員等等
03	工藝篩選及優(yōu)化	1）根據(jù)專利、文獻(xiàn)情況，初步篩選擬定工藝路線； 2）進(jìn)行工藝研究計(jì)方案設(shè)計(jì)。
04	物品準(zhǔn)備	1）原輔料（固體、液體）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定； 2）關(guān)鍵起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定； 3）采購(gòu)色譜柱、對(duì)照品、物料、原輔料、參比制劑； 4）采購(gòu)關(guān)鍵起始物料（2-3個(gè)不同生產(chǎn)廠家）進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，確定申報(bào)/生產(chǎn)用起始物料； 5）原輔料檢驗(yàn)及報(bào)告。
05	小試研究	1）根據(jù)CPP、CMA對(duì)CQA的影響，采用單因素、正交、有因等設(shè)計(jì)小試研究，小試研究報(bào)告； 2）根據(jù)小試研究制定中間體標(biāo)準(zhǔn)； 3）根據(jù)小試研究質(zhì)量數(shù)據(jù)對(duì)比，擬定初步工藝，進(jìn)行小試工藝確認(rèn)，并修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，初步結(jié)構(gòu)確證。
06	質(zhì)量研究/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與建立	1）分析方法開(kāi)發(fā)與優(yōu)化； 2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與制定； 3）相關(guān)劑型參比制劑剖析，包括原研原料藥質(zhì)量解析與對(duì)比。 4）各國(guó)藥典對(duì)比研究
07	中試放大	1）進(jìn)行2批次放大：1批次進(jìn)行放大研究確認(rèn)工藝參數(shù)，1批次進(jìn)行驗(yàn)證質(zhì)量屬性； 2）進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量研究（方法學(xué)驗(yàn)證、雜質(zhì)譜研究）； 3）進(jìn)行清潔驗(yàn)證，制定工藝規(guī)程初稿； 4）根據(jù)2批次中試放大質(zhì)量數(shù)據(jù)，形成報(bào)告； 5）根據(jù)質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果，重新修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
08	工藝驗(yàn)證	1）進(jìn)行3批次工藝驗(yàn)證 2）進(jìn)行3批次質(zhì)量檢驗(yàn)，參比/原研質(zhì)量對(duì)比解析 3）結(jié)構(gòu)確證
09	穩(wěn)定性研究	1）影響因素試驗(yàn) 2）加速試驗(yàn) 3）中間條件試驗(yàn) 4）長(zhǎng)期試驗(yàn)
10	注冊(cè)申報(bào)	1）數(shù)據(jù)/資料/圖譜整理，形成主文件； 2）審核注冊(cè)文件并提交。
11	注冊(cè)檢驗(yàn) （標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核）	1）與CDE及藥檢系統(tǒng)進(jìn)行溝通 2）根據(jù)要求準(zhǔn)備資料與送檢樣品； 3）復(fù)核報(bào)告與意見(jiàn)。
12	發(fā)補(bǔ)研究	根據(jù)審評(píng)發(fā)補(bǔ)結(jié)果，進(jìn)行相應(yīng)研究工作，并提交

 

三、注冊(cè)申報(bào)各階段需要關(guān)注重點(diǎn)及講解：

 

（一）產(chǎn)品項(xiàng)目調(diào)研

 

1.調(diào)研藥品在市場(chǎng)的地位，藥品是否屬于高價(jià)值、臨床必須、罕見(jiàn)病用藥、老年/婦女/兒童常用藥等，全球市場(chǎng)與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售情況、臨床使用情況、國(guó)內(nèi)外上市情況等。

 

2.查詢相關(guān)數(shù)據(jù)網(wǎng)站及各國(guó)藥監(jiān)部門的官方網(wǎng)站進(jìn)行查詢申報(bào)信息、參比信息；也可根據(jù)大數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行查詢資源共享，主要查詢國(guó)內(nèi)生產(chǎn)、申報(bào)已批準(zhǔn)、正在申報(bào)情況，為產(chǎn)品立項(xiàng)作依據(jù)。

 

3.收集原料藥（仿制藥）USP、EP、BP、JP、中國(guó)藥典官方標(biāo)準(zhǔn)等，翻譯外國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比。

 

4.相關(guān)專利庫(kù)、文獻(xiàn)資源庫(kù)等進(jìn)行查詢調(diào)研，主要查找工藝、分析方法。

 

5.整理簡(jiǎn)單的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，為工藝篩選及小試研究用，具體項(xiàng)目有理化性質(zhì)、鑒別、檢查（雜質(zhì)）、含量等。重點(diǎn)體現(xiàn)在雜質(zhì)檢查、純度。

 

（二）立項(xiàng)報(bào)告撰寫(xiě)

 

報(bào)告內(nèi)容：確定原料藥申報(bào)類別，重點(diǎn)確定產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，整個(gè)項(xiàng)目計(jì)劃實(shí)施（詳細(xì)列表）、申報(bào)所需成本（人、物、環(huán)），人員等等。

 

（三）工藝篩選及優(yōu)化

 

1.查詢專利、文獻(xiàn)文章，進(jìn)行篩選并對(duì)比評(píng)估（安全、環(huán)保、成本），最少評(píng)估對(duì)比篩選3~5條工藝路線；或購(gòu)買工藝專利進(jìn)行優(yōu)化轉(zhuǎn)化。篩選過(guò)程中盡可能避免使用一類溶劑、毒性較大的試劑、高污染高風(fēng)險(xiǎn)物料及危險(xiǎn)系數(shù)較高的設(shè)備。

 

2.方案設(shè)計(jì)：根據(jù)篩選或購(gòu)買的工藝專利進(jìn)行設(shè)計(jì)方案，單因素、正交、有因等設(shè)計(jì)；篩選考察關(guān)鍵工藝參數(shù)（比如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、攪拌方式等）。

 

（四）物品準(zhǔn)備

 

1.準(zhǔn)備原輔料（固體、液體）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：性狀、鑒別、理化性質(zhì)、檢查、含量或純度。

 

2.關(guān)鍵起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案（或直接采用廠家提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），一般包含性狀、鑒別、雜質(zhì)檢查、含量或純度。

 

3.物料采購(gòu)：色譜柱（優(yōu)先采用推薦柱子）、對(duì)照品（官方或定制）、物料（生產(chǎn)用、質(zhì)量檢測(cè)用）、原輔料（包括關(guān)鍵物料）、參比制劑（采購(gòu)原研）。

 

4.雜質(zhì)對(duì)照品：根據(jù)選定的工藝路線、起始物料，結(jié)合工藝篩選及優(yōu)化各批次產(chǎn)品雜質(zhì)檢測(cè)情況，分析評(píng)估可能產(chǎn)生的雜質(zhì)情況，列表待研究雜質(zhì)，或外購(gòu)，或自制。如果外購(gòu)需要提供雜質(zhì)對(duì)照品四大光譜和報(bào)告單，如果自制，需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)和含量確定。

 

5.檢驗(yàn)工作：一般物料檢驗(yàn)，重點(diǎn)進(jìn)行關(guān)鍵起始物料的檢驗(yàn)，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，選用最終確定的關(guān)鍵起始物料（確定合格供應(yīng)商）。

 

（五）小試研究

 

1.一定要按照設(shè)計(jì)方案進(jìn)行小試研究，對(duì)工藝路線進(jìn)行驗(yàn)證、并優(yōu)化及轉(zhuǎn)化。

 

2.小試研究小試樣，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、水分檢測(cè)、雜質(zhì)傳遞，進(jìn)行匯總對(duì)比。

 

3.預(yù)加速實(shí)驗(yàn)（3個(gè)月）、影響因素試驗(yàn)，數(shù)據(jù)匯總；為后續(xù)質(zhì)量研究做依據(jù)。

 

4.制定各關(guān)鍵步驟中間體標(biāo)準(zhǔn)，控制指標(biāo)水分、雜質(zhì)控制、純度。

 

（六）質(zhì)量研究/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與建立

 

1.分析方法開(kāi)發(fā)與優(yōu)化：需要開(kāi)發(fā)方法內(nèi)容有，關(guān)鍵物料、中間體、成品；需要開(kāi)發(fā)優(yōu)化的分析方法有，有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、殘留溶劑、含量測(cè)定等。

 

2.對(duì)多批關(guān)鍵物料、中間體、成品進(jìn)行研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各質(zhì)量指標(biāo)限度制定依據(jù)，起始物料、中間體要關(guān)注雜質(zhì)傳遞及清除情況。

 

3.原研API與相關(guān)劑型參比制劑質(zhì)量剖析，著重關(guān)注雜質(zhì)情況。

 

4.進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證：如上述項(xiàng)目。

 

5.各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比研究：重點(diǎn)-質(zhì)量從嚴(yán)。

 

備注：中間至少3個(gè)月時(shí)間進(jìn)行上述方法學(xué)驗(yàn)證。

 

（七）中試放大

 

1.可進(jìn)行至少2批次放大生產(chǎn)，1批次進(jìn)行放大研究確認(rèn)工藝參數(shù)以及設(shè)備匹配性驗(yàn)證，1批次進(jìn)行驗(yàn)證質(zhì)量屬性，以及質(zhì)量是否可控。

 

2.進(jìn)行相關(guān)分析方法驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

 

3.根據(jù)中試放大報(bào)告進(jìn)行制定工藝規(guī)程初稿、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

4.關(guān)注重點(diǎn)：生產(chǎn)設(shè)備匹配性驗(yàn)證、產(chǎn)品質(zhì)量屬性驗(yàn)證、工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂。

 

5.同步進(jìn)行清潔驗(yàn)證的初步摸索，包括清潔方法學(xué)驗(yàn)證

 

（八）工藝驗(yàn)證

 

1.進(jìn)行3批次驗(yàn)證工藝：重點(diǎn)工藝/質(zhì)量重現(xiàn)性、可控性、穩(wěn)定性等。

 

2.質(zhì)量研究及分析方法驗(yàn)證

 

3.結(jié)構(gòu)確證：碳譜、氫譜、質(zhì)譜、紅外、紫外等。

 

4.同步進(jìn)行清潔驗(yàn)證

 

5.如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和方法學(xué)驗(yàn)證不在同一個(gè)單位，需要進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移和確認(rèn)。

 

（九）穩(wěn)定性考察研究

 

1.影響因素試驗(yàn)：高溫/高濕/強(qiáng)光（0天、5天、10天、15天、30天）、水解、氧化。

 

2.加速試驗(yàn)：：0、1、2、3、6月

 

3.中間條件試驗(yàn)：0、1、2、3、6、9、12月

 

4.長(zhǎng)期試驗(yàn)：0、1、2、3、6、9、12、18、24、36月

 

5.重點(diǎn)：根據(jù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進(jìn)行擬訂產(chǎn)品有效期、包裝儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)取?/span>

 

（十）注冊(cè)申報(bào)：6個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提交（加速、中間、長(zhǎng)期6月）

 

（十一）注冊(cè)檢驗(yàn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法驗(yàn)證報(bào)告、檢驗(yàn)用物品（工藝3批樣品、對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、參比制劑、色譜柱等），重點(diǎn)是注冊(cè)檢驗(yàn)類型。

 

（十二）發(fā)補(bǔ)研究

 

根據(jù)前期質(zhì)量研究漏洞進(jìn)行補(bǔ)充研究（比如常見(jiàn)的關(guān)鍵起始物料往前研究至少2步），不同的品種以及不同的工藝會(huì)有不同研究區(qū)別。

 

四、總結(jié)：

 

原料藥（仿制藥）注冊(cè)申報(bào)，涉及多種因素進(jìn)行磨合靠攏。從實(shí)驗(yàn)室工藝小試到放大設(shè)備匹配中試工藝，再到工業(yè)化生產(chǎn)工藝這三個(gè)階段的深入研究, 應(yīng)對(duì)整個(gè)工藝有較全面的認(rèn)識(shí)，從而對(duì)原料藥的制備工藝從工藝路線、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)等方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。