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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-04-21 09:27
醫(yī)用生物材料的評(píng)價(jià)和材料的開發(fā)相伴隨，為確保安全性，未經(jīng)過評(píng)價(jià)的材料不能被應(yīng)用于臨床。隨著生物材料和醫(yī)療器械的發(fā)展，生物材料的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)不斷完善和細(xì)化，操作性更強(qiáng)。
早在1976年，美國國會(huì)即立法授權(quán)美國FDA管理醫(yī)療器械，并實(shí)行售前審批制度。1979年，美國國家標(biāo)準(zhǔn)局和口腔協(xié)會(huì)發(fā)布“口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。1982年，美國材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)發(fā)布“生物材料和醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇標(biāo)準(zhǔn)”。1984年，國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）頒布“口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。1986年，美國、英國和加拿大的毒理學(xué)和生物學(xué)專家制定了“生物材料和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南”。1987年，美國藥典委員會(huì)發(fā)布了“醫(yī)用塑料的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法（體外）”，1988年發(fā)布了“醫(yī)用塑料的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法（體內(nèi)）”。1989年，英國發(fā)布了“生物材料和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。1990年，德國發(fā)布了“生物材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。1992年，日本發(fā)布了“生物材料和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指南”。ISO在1989年開始研究制定“生物材料和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”。
我國在20世紀(jì)80年代開始了生物材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)研究。1997年，我國開始將ISO10993醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化成國家標(biāo)準(zhǔn)，即GB/T16886醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)。該系列標(biāo)準(zhǔn)是我國醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的基本標(biāo)準(zhǔn)，也是目前我國廣泛使用的生物材料和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)體系。
生物學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及原則
生物學(xué)評(píng)價(jià)針對(duì)直接和人體接觸或體內(nèi)使用的生物醫(yī)用材料，提供一套系統(tǒng)、完整的生物學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法，旨在通過體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)生物醫(yī)用材料對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物體可能的潛在有害作用，通過試驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)并預(yù)測(cè)生物醫(yī)用材料在臨床使用的安全性，以將風(fēng)險(xiǎn)降至最低程度。
為確保臨床使用的安全性，在完成物理和化學(xué)性能、加工性能和滅菌性能等有效性要求后，必須對(duì)材料進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)。生物學(xué)評(píng)價(jià)建立在試驗(yàn)基礎(chǔ)上，并結(jié)合醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評(píng)價(jià)和試驗(yàn)。
生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
生物醫(yī)用材料安全性評(píng)價(jià)主要采用醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)，即ISO制定的10993系列標(biāo)準(zhǔn)（我國國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886）。ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)由ISO194技術(shù)委員會(huì)制定，目前已有21個(gè)。
這21個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別是：GB/T16886醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)；第2部分：動(dòng)物保護(hù)要求；第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)；第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇；第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)；第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)；第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量；第8部分：生物學(xué)試驗(yàn)參照樣品的選擇和定性指南；第9部分：潛在降解產(chǎn)物定性與定量框架；第10部分：刺激與致敏試驗(yàn)；第11部分：全身毒性試驗(yàn)；第12部分：樣品制備與參照樣品；第13部分：聚合物醫(yī)療器械的降解產(chǎn)物定性與定量；第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物定性與定量；第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物定性與定量；第16部分：降解產(chǎn)物和可溶出物的毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)；第17部分：可瀝濾物允許限量的確立；第18部分：材料化學(xué)表征；第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征；第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則與方法；ISO/CD10993-21生物醫(yī)學(xué)材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)編寫指南。
由于GB/T16886（ISO10993）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)處于不斷更新中，在采用這些標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)使用最新版本。
生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)選擇和原則
無論國內(nèi)還是國外，政府批準(zhǔn)的都是以終產(chǎn)品形式提供的醫(yī)療器械產(chǎn)品，而非用于制造醫(yī)療器械的各種材料。因此，生物學(xué)評(píng)價(jià)是對(duì)終產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。醫(yī)療器械產(chǎn)品的生物相容性不僅取決于材料本身，還取決于材料的加工、生產(chǎn)方式（包括滅菌方法），以及可能存在于終產(chǎn)品中的加工殘留物。
進(jìn)行生物材料生物學(xué)評(píng)價(jià)是測(cè)定和人體接觸的、構(gòu)成醫(yī)療器械的材料會(huì)引起的潛在毒性。如構(gòu)成醫(yī)療器械的材料會(huì)直接或通過釋放一些物質(zhì)引起局部或全身生物學(xué)反應(yīng)，引發(fā)腫瘤，或產(chǎn)生生殖和發(fā)育毒性反應(yīng)等。因此，對(duì)任何用于人體的醫(yī)療器械都需要進(jìn)行試驗(yàn)，以確保將潛在風(fēng)險(xiǎn)降至“可接受”的程度。
生物材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)選擇合適的試驗(yàn)，選擇試驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮到材料的化學(xué)特性及與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次和時(shí)間。一般來說，此類試驗(yàn)包括：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，刺激試驗(yàn)，致敏試驗(yàn)，急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)，血液相容性試驗(yàn)，植入試驗(yàn)，遺傳毒性試驗(yàn)，致癌性試驗(yàn)，生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)等。然而，鑒于特殊醫(yī)療器械或材料在器械預(yù)期用途、目標(biāo)人群和人體接觸等方面的特性，這些試驗(yàn)可能不足以證明特殊醫(yī)療器械的安全性，因此有必要針對(duì)特殊的目標(biāo)器官，對(duì)某些醫(yī)療器械進(jìn)行附加試驗(yàn)（如神經(jīng)毒性試驗(yàn)和免疫毒性試驗(yàn)）。對(duì)直接與腦組織和腦脊液接觸的神經(jīng)科醫(yī)療器械，需進(jìn)行動(dòng)物植入試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)其對(duì)腦組織、癲癇易感性、脈絡(luò)叢和蛛網(wǎng)膜顆粒分泌及吸收腦脊液的影響。
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)和常見問題以及CMDE審評(píng)論壇專欄涉及醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容匯總。
生物學(xué)評(píng)價(jià)中免于動(dòng)物試驗(yàn)的基本條件：
4、產(chǎn)品預(yù)期用途改變時(shí)；
5、有證據(jù)表明產(chǎn)品用于人體后表現(xiàn)了不良反應(yīng)時(shí)。
生物學(xué)評(píng)價(jià)研究資料技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)：
8、生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告是否匯總了所有數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果？是否符合相關(guān)規(guī)章及標(biāo)準(zhǔn)的要求？
CMDE生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)問題匯總：
例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免進(jìn)行急性、亞慢性或長期全身毒性試驗(yàn)，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評(píng)價(jià)無關(guān)（如果在選擇用于確立NOAEL或LOAEL的研究中來對(duì)這些終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)）
對(duì)于含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即，之前未用于具有相同類型和接觸時(shí)間的器械），必須分別對(duì)新材料組件進(jìn)行試驗(yàn)以進(jìn)一步了解該組件的潛在毒性。例如，對(duì)于包含新球囊材料的導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，必須分別對(duì)輸送系統(tǒng)和球囊進(jìn)行試驗(yàn)，以確保對(duì)每種材料充分進(jìn)行評(píng)價(jià)。
如采用終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進(jìn)行試驗(yàn)，但需對(duì)試樣的代表性進(jìn)行充分的分析論證。
另外，當(dāng)一個(gè)器械上有不同的組成材料時(shí)，在選擇試驗(yàn)樣品時(shí)應(yīng)考慮不同成分間可能存在的化學(xué)反應(yīng)，以及不同成分對(duì)人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間不同，應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。
另外，對(duì)于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動(dòng)物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
對(duì)于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗(yàn)體系中細(xì)胞生長的必需介質(zhì)，且具有浸提極性和非極性兩種物質(zhì)的能力，應(yīng)當(dāng)考慮作為細(xì)胞毒性試驗(yàn)首選浸提介質(zhì)，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質(zhì)。對(duì)于致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)等項(xiàng)目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質(zhì)；對(duì)于遺傳毒性試驗(yàn)，根據(jù)GB/T 16886.3標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質(zhì)和使用的液體，兩種溶劑均應(yīng)與試驗(yàn)系統(tǒng)相容。
1）對(duì)初包裝材料的性能進(jìn)行驗(yàn)證，包括理化性能，推薦進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)；2）滅菌適用性及滅菌驗(yàn)證；3）按照《GB/T 11417.8-2012 眼科光學(xué) 接觸鏡 第8部分：有效期的確定》進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議包含鏡片性能、包裝完整性，無菌性能等，推薦進(jìn)行保存液性能研究；4）運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證；5）如含有兩個(gè)及以上包裝，應(yīng)分別對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行全性能檢測(cè)及生物學(xué)評(píng)價(jià)；6）如采用從未在同類產(chǎn)品中應(yīng)用的初包裝材料，在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，推薦考慮對(duì)可能含有瀝濾物的溶液進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，包括但不限于生物學(xué)評(píng)價(jià)。
來源：Internet
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