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創(chuàng)傷封閉的需求量極大，而縫合是創(chuàng)傷封閉的金標(biāo)準(zhǔn)，每年有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的外科手術(shù)在閉合傷口。然而縫合并不是萬(wàn)能的，其操作繁瑣，且縫合穿刺對(duì)組織帶來(lái)的二次傷害可能會(huì)誘發(fā)感染或者造成滲漏，尤其是類似胃、腸、膀胱等具有貯藏功能的軟組織。因此，我們希望尋求更好的創(chuàng)傷封閉方法來(lái)代替縫合。

由于很多內(nèi)臟組織具有管腔結(jié)構(gòu)，因此相對(duì)于流動(dòng)態(tài)的組織膠水，膠貼形式存在的濕面粘附膜更適合修補(bǔ)他們的缺損。現(xiàn)有的研究為了達(dá)到傷口封閉的力學(xué)需求，使用的大多是降解速度較慢的合成材料。這些材料如果在體內(nèi)長(zhǎng)期存在會(huì)產(chǎn)生排異反應(yīng)，只能起到傷口封閉作用而無(wú)法促進(jìn)再生。因此，如何使用生物相容性高的材料達(dá)到快速、牢固的組織粘附效果，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷封閉的同時(shí)促進(jìn)再生仍是亟需解決的技術(shù)難題。

在此背景下，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院歐陽(yáng)宏偉教授課題組基于在濕面組織粘附領(lǐng)域的研究積累，首次設(shè)計(jì)出基于完全可代謝的多聚氨基酸材料的免縫合光控自粘復(fù)軟組織創(chuàng)傷修復(fù)膜（LAP），滿足了免縫合修復(fù)所需的濕面粘附、抗拉和生物相容性的要求。此研究于近期在學(xué)術(shù)期刊Advanced Science上發(fā)表，題為“Polyglutamic Acid-Based Elastic and Tough Adhesive Patch Promotes Tissue Regeneration through In Situ Macrophage Modulation”。

LAP由可粘附水凝膠基質(zhì)層和抗拉連底膜層構(gòu)成。水凝膠基質(zhì)主體材料選用能夠降低排異反應(yīng)的聚氨基酸材料——聚谷氨酸，基質(zhì)表面修飾了實(shí)驗(yàn)室前期驗(yàn)證過(guò)的光敏小分子基團(tuán)NB作為粘附基團(tuán)。NB基團(tuán)能夠響應(yīng)紫外光發(fā)生結(jié)構(gòu)改變產(chǎn)生醛基，進(jìn)而與組織上的氨基發(fā)生反應(yīng)實(shí)現(xiàn)粘附。

而增強(qiáng)力學(xué)性能方面，研究團(tuán)隊(duì)首次提出復(fù)合膜結(jié)構(gòu)的概念，引入可吸收PLLA薄膜作為底膜層提高力學(xué)性能。LAP紫外光照激活后，接觸濕面組織能夠快速吸收界面上的水分，使粘附基團(tuán)與組織表面氨基密切接觸發(fā)生反應(yīng)，只需要在創(chuàng)面簡(jiǎn)單的按壓即可實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷封閉。同時(shí)，LAP具有優(yōu)秀的生物安全性和生物可降解性能，能夠原位招募M2型巨噬細(xì)胞，創(chuàng)造有利于組織再生的免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)組織再生（圖1）。 

▲ 圖1  LAP的創(chuàng)傷封閉和修復(fù)機(jī)制示意圖

在多個(gè)離體組織上的模擬測(cè)試證明了LAP能夠?qū)崿F(xiàn)多種內(nèi)臟組織創(chuàng)傷的粘附和封閉（圖2）。

▲ 圖2  LAP對(duì)多個(gè)軟組織的粘附和創(chuàng)傷封閉

此外，研究人員通過(guò)皮下埋植的方法對(duì)LAP的生物安全性和原位巨噬細(xì)胞調(diào)控能力進(jìn)行了探索。在術(shù)后1-2周內(nèi)，埋植LAP的組織周邊出現(xiàn)了顯著的M2型巨噬細(xì)胞的聚集，而埋植醫(yī)用膠水“氰基丙烯酸酯”的組織周邊則出現(xiàn)了M0和M1型巨噬細(xì)胞的大量聚集。這一結(jié)果證明了LAP及其代謝產(chǎn)物具有良好的生物安全性，并且能夠創(chuàng)造出適合組織再生的免疫微環(huán)境（圖3）。

 ▲ 圖3  LAP的生物相容性和巨噬細(xì)胞調(diào)控性能研究

最后，研究人員在新西蘭大白兔的胃穿孔模型上對(duì)LAP的組織修復(fù)能力進(jìn)行了驗(yàn)證。術(shù)后兩周進(jìn)行收樣觀察，施用了LAP的胃部無(wú)贅生物形成、傷口完全閉合。組織學(xué)切片染色證明LAP實(shí)現(xiàn)了胃組織的全層功能性修復(fù)，規(guī)避了傳統(tǒng)縫合帶來(lái)的二次創(chuàng)傷，克服了采用了生物安全性差的合成材料進(jìn)行傷口封閉所造成的“封而不修”的缺點(diǎn)（圖4）。

▲圖4  LAP對(duì)兔胃穿刺傷口的封閉和修復(fù)

綜上所述，該研究發(fā)明了一種基于聚谷氨酸的免縫合光控自粘復(fù)軟組織創(chuàng)傷修復(fù)膜。它不僅具有優(yōu)秀的機(jī)械性能，同時(shí)能夠創(chuàng)造適合組織再生的免疫微環(huán)境。這種同時(shí)兼具了機(jī)械性能和免疫調(diào)控性能的特性，使其具有臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用前景。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2020級(jí)博士生朱秋文為本文的第一作者，特聘副研究員洪逸為共同一作，通訊作者為浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院歐陽(yáng)宏偉教授和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院鄒曉暉教授。本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0104900）和國(guó)家自然科學(xué)基金（NO. T2121004, 31830029, 92049117, 32171346)的支持。