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肥胖癥（obesity）是指在遺傳基因、環(huán)境因素、缺乏鍛煉和飲食不節(jié)等多種因素作用下，體內(nèi)脂肪累積過(guò)多和（或）分布異常，導(dǎo)致身體質(zhì)量增加的慢性代謝性疾病。

 

近年來(lái)，身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）過(guò)高與全球400萬(wàn)人口死亡相關(guān)，占全因死亡人數(shù)的7.1%。

 

2017年NEJM發(fā)表的GBD研究表示，截至2015年，共有1.077億兒童和6.037億成人患有肥胖癥；《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，中國(guó)成年居民超重肥胖率超過(guò)50%，且城鄉(xiāng)各年齡組居民超重肥胖率持續(xù)上升。

 

大量研究證實(shí)，肥胖超重是罹患心血管疾病、2型糖尿病、慢性腎病、惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素，與正常體重的個(gè)體相比，BMI處于30-34.9kg/m2的個(gè)體，其總死亡率風(fēng)險(xiǎn)提高了40%以上，而B(niǎo)MI超過(guò)40kg/m2的個(gè)體，其相對(duì)死亡率則增加到100%。

 

 

圖1. 期刊截圖，來(lái)源：The New England Journal of Medicine

 

不僅如此，由肥胖帶來(lái)的“病恥感”會(huì)嚴(yán)重影響患者身心健康及社會(huì)適應(yīng)能力，給肥胖人群貼上“懶”、“貪吃”、“不自律”這類標(biāo)簽的偏見(jiàn)不在少數(shù)。事實(shí)上，早在1948年，世界衛(wèi)生組織便根據(jù)國(guó)際疾病分類將肥胖癥確定為一種慢性退行性疾病，肥胖癥病理生理學(xué)的復(fù)雜性，使得短期行為干預(yù)，如運(yùn)動(dòng)、控制飲食、改變不良生活習(xí)慣等無(wú)法治愈該疾病。因此，往往需要藥物介入或外科手術(shù)干預(yù)。

 

1  抗肥胖癥藥物發(fā)展史

 

受限于技術(shù)和社會(huì)因素，抗肥胖癥藥物（anti-obesity medications, AOMs）的研發(fā)一直面臨著巨大挑戰(zhàn)?；仡櫄v史，AOMs上市后引發(fā)了很多安全性問(wèn)題。

 

19世紀(jì)90年代，羊甲狀腺提取物被用于提高甲狀腺機(jī)能正?；颊叩拇x率，使脂肪分解加速起到快速減肥的效果，然而治療增加了心律失常和心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)，且有報(bào)道停藥后出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退。

 

20世紀(jì)30年代，減肥藥2, 4-二硝基酚曾風(fēng)靡一時(shí)，但該藥會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥、白內(nèi)障、皮炎和致命的過(guò)高熱。

 

1947年，擬交感神經(jīng)藥物安非他命在美國(guó)獲批用于減輕體重治療，雖然通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素和多巴胺的釋放抑制了食欲，但該藥很快便被證明具有成癮性。盡管如此，在20世紀(jì)50年代，其他擬交感神經(jīng)藥物如芬特明、安菲拉酮依然在被廣泛使用。

 

20世紀(jì)40-60年代，曾流行過(guò)“彩虹丸”，即聯(lián)合使用安非他命、洋地黃、利尿劑、瀉藥和甲狀腺激素，并加入巴比妥酸類藥物以抵消由興奮劑引起的緊張和亢進(jìn)，這種雞尾酒療法造成了災(zāi)難性的后果，許多病人出現(xiàn)心臟毒性或猝死。

 

20世紀(jì)60年代末，在歐洲銷售的安非他命類似物——阿米雷司，其使用引起患者出現(xiàn)了慢性肺動(dòng)脈高壓，死亡率高達(dá)50%。

 

20世紀(jì)70年代以來(lái)，苯丙醇胺（PPA）被用作感冒藥和食欲抑制劑，但其用于抗肥胖治療則未經(jīng)許可。由于PPA可導(dǎo)致顱內(nèi)出血和中風(fēng)，因此FDA在2005年將其從非處方藥中移除。

 

20世紀(jì)80-90年代，芬氟拉明被廣泛用作食欲抑制劑；1992年，減肥藥芬-芬，即芬氟拉明、芬特明聯(lián)用，在美國(guó)非常流行，但其引起的肺動(dòng)脈高壓和瓣膜病這些致命性的副作用為減肥藥的開(kāi)發(fā)埋下了長(zhǎng)期的陰影，芬氟拉明及右芬氟拉明遂于1997年撤市。

 

2008年，F(xiàn)DA和EMA以可能引發(fā)抑郁和自殺為由拒絕了利莫那班用于肥胖癥的治療，賽諾菲從而終止了對(duì)利莫那班的研究，并停止了其他CB1拮抗劑的開(kāi)發(fā)。

 

西布曲明最早用于治療抑郁癥，但臨床使用中發(fā)現(xiàn)其可減輕體重，1999年該藥在美國(guó)獲批用于肥胖癥，并于2000年在我國(guó)上市。2010年，雅培公司因西布曲明存在潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)將其撤回，我國(guó)也于2010年底徹底宣布停止生產(chǎn)使用西布曲明。

 

目前，由羅氏研發(fā)的脂肪酶抑制劑奧利司他是唯一一種獲得FDA和EMA批準(zhǔn)的用于慢性體重管理的藥物。它于1999年獲批處方藥銷售，2007年獲批非處方藥銷售，也是唯一一種FDA批準(zhǔn)的非處方減肥藥。

 

圖2. 奧利司他藥物知識(shí)圖譜，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

 

奧利司他是一種選擇性強(qiáng)的強(qiáng)效胃腸道脂肪酶抑制劑，能夠減慢胃腸道中食物脂肪的水解過(guò)程，從而減少飲食中25-30%的脂肪水解和吸收，以脂肪瀉為最常見(jiàn)的副作用，使用時(shí)肝毒性和急性腎毒性的案例也被相繼報(bào)道。2011年，消費(fèi)者權(quán)益保護(hù)組織和藥物安全監(jiān)督機(jī)構(gòu)要求FDA禁用奧利司他。

 

隨著居民生活條件的改善，肥胖儼然已成為我國(guó)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前FDA批準(zhǔn)的藥物中，只有奧利司他能夠在我國(guó)使用。面對(duì)數(shù)量日益攀升的超重和肥胖人群，臨床用藥需求顯然未得到滿足。

 

表1. AOMs藥物研發(fā)歷史 ，來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery

 

2  腸促胰素療法

 

1 GLP-1相關(guān)候選藥物

 

過(guò)去的幾十年里，腸促胰素生物學(xué)的發(fā)展以及DPP4抑制劑的成功催生了一系列GLP-1R激動(dòng)劑。

 

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種腸促胰素，為人體內(nèi)源性多肽，能減慢胃排空、控制食欲從而減輕體重。但是天然的GLP-1半衰期很短，在體內(nèi)僅1-2 分鐘即被二肽基肽酶4（DPP4）降解而失去活性。

 

GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs），又稱GLP-1類似物，是在GLP-1的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)改變氨基酸序列和增加脂肪酸長(zhǎng)鏈等，使其不僅可以發(fā)揮GLP-1的效應(yīng)，還可延長(zhǎng)作用時(shí)間。除了能作用于中樞及胃腸道GLP-1受體（GLP-1R），抑制食欲，減慢胃排空從而使機(jī)體攝食、吸收減少以降低體重外，GLP-1ARs還能作用于脂肪組織，通過(guò)促進(jìn)白色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細(xì)胞，使棕色脂肪細(xì)胞脂肪分解、產(chǎn)熱增加。

 

圖

圖3. GLP1R激動(dòng)劑對(duì)體重和葡萄糖代謝的調(diào)控，來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery；

*注：人和哺乳動(dòng)物體內(nèi)的脂肪組織可分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織。前者為能量倉(cāng)庫(kù)，可將多余的能量以脂肪的形式儲(chǔ)存；后者通過(guò)其細(xì)胞內(nèi)大量的線粒體將食物中的能量轉(zhuǎn)化為熱能。

 

2014年底，利拉魯肽（liraglutide）成為首個(gè)獲批用于治療肥胖的GLP-1R激動(dòng)劑，劑量約為2型糖尿?。═2D）最高治療劑量的兩倍。用藥1年后，據(jù)報(bào)道，利拉魯肽組的患者平均體重下降8%，而對(duì)照組的患者平均體重下降2.6%。其中，利拉魯肽組約2/3的患者體重下降超過(guò)5%，1/3的患者體重下降超過(guò)10%，然而對(duì)照組體重下降5%與10%的患者占比僅為27%和11%。

 

2021年6月，索瑪魯肽（semaglutide）獲批用于成人肥胖或超重的慢性體重管理。在一項(xiàng)為期1年的II期臨床研究中，每日皮下注射索瑪魯肽0.2mg及以上，在第52周時(shí)，受試者的平均體重減少11.2%-13.8%，利拉魯肽組（3.0mg）減少7.8%。該研究一半的受試者每日用藥后可減重15%，且1/3的人群可減重20%。在最近的一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病超重患者的III期臨床試驗(yàn)中，每周注射一次索瑪魯肽（2.4mg），在治療68周后，患者體重下降了14.9%，明顯優(yōu)于安慰劑組（2.4%）。

 

其他的幾種肽類和小分子GLP-1RAs目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段，包括口服制劑的研究?？诜礼LP-1R激動(dòng)劑GLPR-NPA，當(dāng)前由禮來(lái)公司進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

 

在臨床實(shí)踐中，GLP-1ARs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等癥狀，這些癥狀一般隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸減輕或耐受，使用時(shí)可從小劑量起始，逐漸加量。

 

2 基于腸促胰素的多重激動(dòng)劑

 

藥理學(xué)研究已證實(shí)，哺乳動(dòng)物通過(guò)遠(yuǎn)不止一種激素來(lái)調(diào)控機(jī)體能量平衡，同時(shí)針對(duì)GLP-1、GIP和/或胰高血糖素受體的多重激動(dòng)劑（poly-agonists）的發(fā)現(xiàn)為該方向取得了突破性進(jìn)展，多個(gè)候選藥物已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其中，部分長(zhǎng)效GIPR/GLP-1R共激動(dòng)劑的II期臨床結(jié)果已被披露。在一項(xiàng)為期12周的T2D患者II期臨床研究中，與安慰劑相比，皮下注射NN9709可降低血糖、體重和總膽固醇。不過(guò)，與劑量滴定（是指治療過(guò)程中根據(jù)患者的響應(yīng)進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整，比如從0.2毫克加到0.5毫克）的利拉魯肽相比，NN9709對(duì)體重的改善并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鑒于索瑪魯肽在III期臨床試驗(yàn)中的療效，2020年終止了對(duì)NN9709的開(kāi)發(fā)。

 

泰瑞帕肽是由禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一種每周一次的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體雙重激動(dòng)劑。在一項(xiàng)針對(duì)T2D患者的III期臨床研究中，與注射特定的單一GLP-1R激動(dòng)劑相比，26周后，泰瑞帕肽治療組患者的糖化血紅蛋白和體重較基線顯著下降。使用最高劑量對(duì)患者的血糖控制作用異常強(qiáng)烈，近1/3的受試者減重超過(guò)10%。

 

最近一項(xiàng)針對(duì)T2D超重患者的III期臨床試驗(yàn)表明，與索瑪魯肽（1mg）相比，在所有測(cè)試劑量下泰瑞帕肽均表現(xiàn)出了良好的效果：治療40周后，泰瑞帕肽組29%-51%（索瑪魯肽組：20%）的患者糖化血紅蛋白降低至5.7%以下，15-40%的患者（索瑪魯肽組：9%）減重超過(guò)15%。

 

圖4. 泰瑞帕肽與索瑪魯肽對(duì)T2D超重患者體重的影響，來(lái)源：The New England Journal of Medicine

 

GLP-1R和胰高血糖素受體（GcgR）雙重激動(dòng)劑旨在通過(guò)抑制食欲、增加產(chǎn)熱和脂肪分解等多機(jī)制控制體重且最大限度地降低高血糖風(fēng)險(xiǎn)。Cotadutide是一種棕櫚?；腉LP-1R/GcgR雙重激動(dòng)劑，由阿斯利康研發(fā)，一項(xiàng)為期54周的IIb期臨床研究納入了患有T2D的超重和肥胖患者，與安慰劑組相比，cotadutide降低了病人的體重和肝臟脂肪含量，并改善了糖耐量?；颊咂骄w重降低約5%，15.5%的患者減重超過(guò)10%。

 

LY3437943是一種GIP/GcG/GLP-1三重激動(dòng)劑，每周用藥一次，針對(duì)T2D患者的I期臨床研究結(jié)果表明，治療12周后，與泰瑞帕肽相比，LY3437943組體重減輕更為明顯。

 

3  瘦素、瘦素增敏劑和MCR4激動(dòng)劑

 

1994年，瘦素的發(fā)現(xiàn)加深了人們對(duì)外周激素如何向大腦發(fā)送信號(hào)以調(diào)節(jié)能量平衡的理解。瘦素的缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂，如暴飲暴食、脂肪營(yíng)養(yǎng)不良和下丘腦性閉經(jīng)。

 

美曲普汀于2014年獲FDA批準(zhǔn)，2018年獲EMA批準(zhǔn)用于治療脂肪營(yíng)養(yǎng)不良，其有效成分為一種重組人瘦素類似物，補(bǔ)充瘦素以期使先天性瘦素缺乏癥和神經(jīng)性厭食癥患者的代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌改變正?；?。然而，盡管補(bǔ)充瘦素對(duì)先天性瘦素缺乏癥的個(gè)體有效，但對(duì)多基因肥胖癥患者減重作用不大。

 

瘦素通過(guò)激活弓狀核（ARC）中的POMC神經(jīng)元來(lái)調(diào)節(jié)能量代謝并抑制同一區(qū)域的AgRP神經(jīng)元。POMC神經(jīng)元投射到室旁核（PVN），在該區(qū)域通過(guò)激活大腦MC4R來(lái)誘導(dǎo)飽腹感。

 

盡管MC4R是公認(rèn)的肥胖癥治療靶點(diǎn)，但開(kāi)發(fā)具有選擇性且安全的MC4R激動(dòng)劑極具挑戰(zhàn)。MC4R激動(dòng)劑容易交叉刺激結(jié)構(gòu)相關(guān)的MC1、MC3和MC5受體，這些受體在多種神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括毛發(fā)和皮膚色素沉著、能量穩(wěn)態(tài)和紅細(xì)胞分化。

 

此外，激活MC4R可以通過(guò)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)提高男性的血壓和心率，引起性喚起。過(guò)去的30年來(lái)，多種MC4R激動(dòng)劑，如禮來(lái)的LY2112688、諾和諾德的MC4-NN-0453、默克的MK-0493和阿斯利康的AZD2820已進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但均因減肥不足或上述不良反應(yīng)而停止使用。

 

值得一提的是由Rhythm Pharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)的MC4R激動(dòng)劑setmelanotide不會(huì)影響人體心率和血壓，該藥III期臨床研究中，在先天性缺乏POMC或LEPR的患者身上表現(xiàn)出良好的耐受性，體重減輕明顯且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)；2020年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療POMC、PCSK1或LEPR缺乏癥患者的肥胖情況。

 

4  胰淀粉樣多肽

 

胰淀粉樣多肽（IAPP）是一種與胰島素共同分泌的肽類物質(zhì)，其可致機(jī)體厭食的潛能催生了普蘭林肽（pramlintide）。普蘭林肽已獲FDA批準(zhǔn)用于TID和T2D患者，重要的是，普蘭林肽在減少食物攝入量和降低體重方面的作用并不局限于糖代謝受損的患者。因此，其他相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)改善的胰淀粉樣多肽類似物，也被歸入AOMs中。

 

5  胃饑餓素

 

胃饑餓素是胃底x/a樣細(xì)胞分泌的一種肽類激素，作用于下丘腦攝食中樞，刺激食物攝入。由Cyto生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)的減少?；葛囸I素的治療性肽疫苗——CYT009-GhrQb，已進(jìn)入早期臨床研究階段，但其對(duì)體重和攝食并無(wú)影響。安進(jìn)公司在DIO小鼠中測(cè)試了一種特異性的抗胃饑餓素單克隆抗體，但并未發(fā)現(xiàn)對(duì)體重和攝食產(chǎn)生長(zhǎng)期有益的影響。

 

6  靶向線粒體解偶聯(lián)劑

 

線粒體是人體細(xì)胞最重要的細(xì)胞器之一，是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場(chǎng)所。解偶聯(lián)劑是針對(duì)線粒體膜電位的一種氧化磷酸化抑制劑，可刺激線粒體耗氧并促進(jìn)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的消耗。

 

2006年，Spiegelaman提出解偶聯(lián)劑可在一定的安全劑量下用于治療肥胖相關(guān)的代謝綜合征。2, 4-二硝基苯酚（DNP）曾是最受關(guān)注的弱酸質(zhì)子解偶聯(lián)劑，并首次以線粒體為靶標(biāo)治療肥胖。然而，DNP的用量受限，因?yàn)榻馀悸?lián)過(guò)程中產(chǎn)生熱量會(huì)使體溫大幅升高并引起致命的過(guò)高熱。DNP的有效劑量與有毒劑量很接近，使其很容易因過(guò)量服用而引起嚴(yán)重的副作用。

 

BAM15是一種口服線粒體質(zhì)子載體解偶聯(lián)劑，可增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的氧化作用，并降低體脂量，而不會(huì)改變食物攝入量、肌肉量和生理相關(guān)指標(biāo)，具有強(qiáng)大的抗肥胖作用和胰島素增敏作用。

 

表2. AOMs研究進(jìn)展（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

 

7  結(jié)論

 

肥胖癥的藥物研發(fā)歷程充滿坎坷，截至目前，真正進(jìn)入臨床階段且取得顯著療效的藥物寥寥無(wú)幾，阻礙新藥開(kāi)發(fā)的障礙是肥胖癥所涉及通路的復(fù)雜性，以及將臨床前數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為人體研究的局限性。隨著超重和肥胖的人數(shù)越來(lái)越多，人們對(duì)肥胖癥及相關(guān)疾病的危害越來(lái)越重視。

 

減肥藥物研發(fā)與部署成功的關(guān)鍵在于尋找適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)-效益平衡，以及對(duì)食欲和代謝機(jī)制更加深入的理解。監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)必須共同朝著一個(gè)臨床范式努力，即探索新一代可成藥靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)下一代靶向療法。此外，鑒于調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的因素之間復(fù)雜的相互作用，更有效的治療模式可能會(huì)涉及多個(gè)途徑的同時(shí)靶向，從而最大限度地提高減肥藥的安全性和有效性。

 

參考文獻(xiàn)