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無菌配方設(shè)計(jì)有兩種基本的劑型表現(xiàn)，即溶液或混懸液。復(fù)水的凍干粉末可以生產(chǎn)成溶液或混懸液。混懸液可以是粉末、微粒或脂質(zhì)體的形式。

藥品開發(fā)項(xiàng)目的初步活動是從對關(guān)于所選藥物的藥用與分析參數(shù)和品質(zhì)的權(quán)威文獻(xiàn)書籍(如中國藥典、美國藥典、英國藥典、歐洲藥典、Merck、Martindale等)在活性成分和潛在配方設(shè)計(jì)的物理與化學(xué)及微生物方面都經(jīng)過徹底的評審，並對專利權(quán)情況進(jìn)行全面的評估，主要針對產(chǎn)品與使用專利方面。無菌注射劑的研發(fā)需要四個關(guān)鍵的決定，即選擇：原研藥（RLD）、活性材料（來源/供應(yīng)）、非活性成分（來源/供應(yīng)）、容器-密封系統(tǒng)（與原研藥一樣）。

一、原研藥（RLD）：

從市面上獲得如品名與澄明度、包裝規(guī)格（最?。恢械群妥畲蟮陌b規(guī)格、容器-密封系統(tǒng)（玻璃、塑料[高密 度聚乙烯/高密度聚丙烯]包裝下）的產(chǎn)品說明信息。

二、活性材料：

根據(jù)設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)來選擇活性原料藥，準(zhǔn)確選擇活性成分非常關(guān)鍵和耗時。關(guān)鍵的選擇參數(shù)包括：

1.分析概況—在常規(guī)和嚴(yán)格條件下，與 RLD 相似。

2. 雜質(zhì)圖—在常規(guī)和嚴(yán)格條件下，與RLD 相似。

3. 批準(zhǔn)的活性成分供應(yīng)商必須要符合法規(guī)文件要求。

4. 各批次的活性原料標(biāo)準(zhǔn)必須保持 一致性。（不是研發(fā)批或來自供應(yīng)商的非商業(yè)批）

5. 供應(yīng)商在接下來的 5 年內(nèi)能夠提供類似于實(shí)際關(guān)鍵批中的使用標(biāo)準(zhǔn)的原料，獲取活性原料的潛在供應(yīng)商。要求潛在的供應(yīng)商提供樣品。但要小心所收到的活性原料樣品無一例外地代表著同一個生產(chǎn)批次，并非來自于試驗(yàn)批，試驗(yàn)批樣品的標(biāo)準(zhǔn)、物理（溶解性）與化學(xué)（雜質(zhì)概況）性質(zhì)會隨著時間的推移發(fā)生改變。一旦確定了合適的活性原料供應(yīng)商，應(yīng)訂購足量的材料，先全面分析檢驗(yàn)供應(yīng)商樣品，然后開始進(jìn)行初步的配方設(shè)計(jì)前研發(fā)。按照官方藥典專論（或藥典論壇的方法）中的方法與分析研發(fā)實(shí)驗(yàn)室一起進(jìn)行化學(xué)評估，如果沒有官方專論，可以采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)方法或者以供應(yīng)商提供的方法與標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)經(jīng)過改良的內(nèi)控分析方法進(jìn)行活性原料樣品測試。

著手對已批準(zhǔn)供應(yīng)商的活性原材料進(jìn)行分析評估，并以綜合的分析研發(fā)報(bào)告作為最終結(jié)果。

1.評估的標(biāo)準(zhǔn)物理參數(shù)有：品名與外觀 、溶液的顏色與澄明度、不同 pH 點(diǎn)的溶解性、微粒限度、細(xì)菌內(nèi)毒素評估、無菌評估等。

2. 化學(xué)特征：揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)（OVI）測試、雜質(zhì)概況、旋光度（若有關(guān)）、對映體純度（若有關(guān)）等。

3.原材料供應(yīng)商的評估：DMF 實(shí)用性、符合官方藥典專論要求、雜質(zhì)概況與穩(wěn)定性概況、承諾保持書面的物理/化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、非專利侵權(quán)的聲明等。

三、非活性成分：

仿制無菌注射劑的產(chǎn)品配方必須含有與無菌劑型中規(guī)定的原研藥關(guān)鍵的一樣的等量或類似數(shù)量的相同非活性成分。產(chǎn)品配方中非活性成分的濃度（即數(shù)量）不能高于以前批準(zhǔn)的給藥途徑相同的藥品的最高濃度。

為了減少或避免發(fā)生長期穩(wěn)定性、溶出度（在凍干混懸液中）和變質(zhì)等問題，根據(jù)既定的賦形劑范圍來選擇大家公認(rèn)的賦形劑生產(chǎn)商非常重要。所以說，非活性成分的來源和供應(yīng)是極為重要的。

四、容器密封系統(tǒng)：

藥品的容器密封系統(tǒng)的材料成分必須類似于原研藥的容器密封系統(tǒng)。在貯存和用戶-消費(fèi)者使用過程中，容器-膠塞-密封件系統(tǒng)對藥物的保持程度必須是能夠防止物理、化學(xué)和微生物等方面發(fā)生改變。

通過系列小規(guī)模試驗(yàn)進(jìn)行配方開發(fā)涉及到對配方組成容器/膠塞（西林瓶）和無菌灌裝或凍干工藝及其物理特性與復(fù)水制劑進(jìn)行評估。

適當(dāng)工藝的選擇步驟包括：評估合適的無熱原的非腸道級賦形劑、采用差示掃描量熱法DSC和60℃的影響性測定賦形劑的兼容性、評估合適的粘度/抗氧化劑/防腐劑或防腐劑組合（配方需要）、測定目標(biāo) pH 值和最終的比重、測定目標(biāo)粘度情況、采用過濾-凍干法進(jìn)行生產(chǎn)。

混懸液的物理特性：稀釋的比率（甘露醇等）、微粒分布。

復(fù)水注射劑中混懸液的物理特性（在整個建議使用期內(nèi)檢查）：溶液的顏色與澄明度、粘性（流變能力）、pH 值和比重、復(fù)水時間、凍干粉的水分、可提供的容積。已包裝無菌產(chǎn)品的化學(xué)特性：含量分析與降解產(chǎn)物、雜質(zhì)概況、防腐劑功效、微粒、無菌性與細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)。

工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)并對配方或工藝進(jìn)行較小調(diào)整的過程。工藝優(yōu)化應(yīng)在較大批量上進(jìn)行，以便能夠提出放大規(guī)模生產(chǎn)中的潛在問題，因?yàn)樵谳^大型的生產(chǎn)設(shè)備下使用相同的操作原理會產(chǎn)生這些問題。

在生產(chǎn)過程中，溶解過程和無菌灌裝參數(shù)的微調(diào)一般應(yīng)包括：溫度（即，在生產(chǎn)過程中工藝溫度上升/下降）、pH 值（在生產(chǎn)過程中進(jìn)行調(diào)整）、混合時間/速度和總混、最后的冷卻溫度+最終比重、根據(jù)濾器速度來選擇預(yù)過濾器/過濾器（例如，0.8/0.45µ – 0.22µ）、過濾，確定過濾介質(zhì)去除活性藥物（吸附）的效果、無菌灌裝之前的儲存時間 – 對微生物環(huán)境的影響、溶液的澄明度與顏色（標(biāo)準(zhǔn)）、確認(rèn)粘性/pH 范圍限度、預(yù)過濾的生物負(fù)載值、穩(wěn)定性概況的初步評估。

生產(chǎn)工藝確認(rèn)批是為了檢測生產(chǎn)批量的生產(chǎn)過程中可以會出現(xiàn)的任何問題，從而能夠在生產(chǎn)關(guān)鍵批之前及時地解決。工藝確認(rèn)小組與和生產(chǎn)人員應(yīng)對配方與工藝指令進(jìn)行討論，確定最佳的批量，然后明確評估所需的關(guān)鍵加工步驟和檢驗(yàn)參數(shù)。執(zhí)行關(guān)鍵批之前，要最終確定經(jīng)驗(yàn)證的全面穩(wěn)定性指示含量分析與雜質(zhì)概況。分析方法需經(jīng)過授權(quán)并且在實(shí)際的關(guān)鍵批生產(chǎn)日期之前進(jìn)行簽字。

研發(fā)工藝僅確定配方、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和所使用的設(shè)備類型的穩(wěn)定性或牢固性。關(guān)鍵批和驗(yàn)證批則證明并檢驗(yàn)整個藥品和工藝的一致性。在關(guān)鍵批開始之前，完成所有的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程及驗(yàn)證。在進(jìn)行關(guān)鍵批總結(jié)時（包括清潔方案）結(jié)束主要的研發(fā)。