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面對新藥的難溶性，對于制劑開發(fā)人員來說，確實不像普通口服固體制劑開發(fā)那樣輕車熟路，但是也不是無計可施。粒徑減少（粉碎、微粉或者納米晶）在一定程度上提高了制劑的溶出；而成鹽，共晶篩選，無定形固體分散體或者脂質(zhì)制劑在提高溶解度的同時，也可以提高制劑的溶出。當然不同的產(chǎn)品需要“因材施治”，根據(jù)項目的獨特性，選擇恰如其分的技術(shù)路線。

難溶性藥物常見增溶策略（來自于參考文獻1）

一個選擇恰如其分的技術(shù)路線，需要從一下四個維度進行考慮：

1）化合物特性：

①物理化學性質(zhì)

在口服固體制劑開發(fā)過程中，一個至關(guān)重要的研究過程便是處方前研究。處方前研究的重點工作便是化合物物理化學性質(zhì)。最基礎(chǔ)的起點便是化合物分子的結(jié)構(gòu)特征，而化合物的特征又尤其特征官能團和基本框架所決定。分子間的作用以及分子自身的構(gòu)象、互變等構(gòu)成了不同的晶體結(jié)構(gòu)，即多晶型現(xiàn)象。分子如若以長程無序，短程亦無序的狀態(tài)存在，這變稱之為無定形態(tài)。

口服制劑開發(fā)一般選擇眾多晶型中，最穩(wěn)定的晶型作為開發(fā)晶型，穩(wěn)定可控，易于制定質(zhì)量標準，穩(wěn)定來源于體系內(nèi)分子間牢牢的作用力，整個體系處于最低能量狀態(tài)。但是這有一個不利的后果，便是晶體晶格能太強，分子間牢牢縮合，溶劑分子無法突破溶質(zhì)分子間的作用，造成了化合物難以溶解。

結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，一個化合物的性質(zhì)由其基本的結(jié)構(gòu)特征所決定，而由許多化合物分子堆疊構(gòu)成的晶體藥物的性質(zhì)由化合物分子的性質(zhì)所決定，而由晶體藥物聚集而成的粉體性質(zhì)則由化合物分子的性質(zhì)和晶體特性所決定。難溶窺其根源也不過是化合物分子特異性結(jié)構(gòu)所致。

除了上面說的固態(tài)性質(zhì)，化合物理化性質(zhì)還有很多，如溶解度，引濕性，穩(wěn)定性，pKa，LogP，熔點，分子量，原輔料相容性等等。下圖對化合物的性質(zhì)之間的關(guān)系進行了總結(jié)。

Compound structure determines the fundamentalproperties that determine physicochemical and biochemical properties, whichultimately determine pharmacokinetics and toxicity

（來源于參考文獻2）

無論進行何種制劑開發(fā)，全面了解化合物相關(guān)的性質(zhì)是絕對不可少的，是研究基線，也是制劑后續(xù)開發(fā)疑難問題的根源。普通口服固體開發(fā)一般選擇優(yōu)勢晶型進行開發(fā)，而固體分散體則是反其道而行之，這種固態(tài)性質(zhì)的根本性改變，完全改變了研究的難度。如何根據(jù)收集到的化合物理化性質(zhì)，做進一步開發(fā)決策不是本文的主要研究內(nèi)容。

②生物學性質(zhì)：制劑開發(fā)中我們把很大的中心放心處方前，處方工藝開發(fā)，對于藥物的生物學性質(zhì)其實關(guān)注是不夠的，甚至很少去關(guān)注藥物在臨床開發(fā)中藥物的ADME過程，制劑開發(fā)部門與臨床前GLP執(zhí)行部門有斷裂的情況發(fā)生。

在某些情況下，僅僅通過克服低吸收的物理化學障礙可能不會產(chǎn)生所需的BA水平。在這些情況下，暴露的生物障礙可能很明顯，包括

•吸收的藥物回流到腸腔（通常是P-gp或BCRP轉(zhuǎn)運蛋白介導），

•腸道中的系統(tǒng)前藥物代謝（主要通過細胞色素P450酶），以及

•廣泛的肝臟首過藥物代謝

一個很好的例子強調(diào)了實現(xiàn)高藥物吸收但低BA的可能性是睪酮。盡管其水溶性相對較低（<25µg/ml），但睪酮能很好地從腸道吸收，但在廣泛的首過代謝后顯示出極低的BA。像這種情況一味的想著增加溶解度，但是還是無法提高藥物體內(nèi)吸收的生物利用度。

技術(shù)選擇離不開對于化合物特性的表征收集和總結(jié)，當然獲取了大量的信息如果通過一些手段去預(yù)測藥物的體內(nèi)吸收情況，或者對于技術(shù)的選擇具有指導的作用那也是極其好的。在廣泛的研究與考察的基本上，盡可能獲取多的數(shù)據(jù)去支持我們進行增溶手段的決策，找到限制藥物血藥濃度的“七寸”。

2）預(yù)測手段

藥物產(chǎn)品在人體體內(nèi)的實際的情況，在臨床前是無法獲取的，一來鑒于產(chǎn)品的安全性問題，需要有關(guān)部門的審批批準；二來臨床試驗需要大量資源的投入，不可能輕而易舉的開展臨床試驗，需要建立在相關(guān)的研究結(jié)果之下，三來不可能事事需要提高試驗去確認。那么，在能否有手段去預(yù)測人體體內(nèi)的情況呢，其實這也是生物藥劑學與藥物動力學一個重要的發(fā)展方向。下表也給出了預(yù)測性的理論的發(fā)展歷程。目前，新出了許多的通過體外研究數(shù)據(jù)預(yù)測人體體內(nèi)吸收的理論或者軟件，如PBPK。

來源于參考文獻3

3）市場需求

①最終產(chǎn)品的目標概況：中國目前開的新的藥物大多數(shù)屬于me-too、me-better產(chǎn)品，一般也有fast follow的陽性化合物。一般陽性化合物的劑型大小、形狀、外觀和包裝都會成為國內(nèi)創(chuàng)新藥制劑產(chǎn)品的開發(fā)依據(jù)或者參考，畢竟分子結(jié)構(gòu)有所差異，但是終究是差異不大。當然了，選擇不同的技術(shù)平臺可能也會略有不同，特別是在結(jié)構(gòu)改造的同時，導致化合物性質(zhì)發(fā)生了質(zhì)的變化的，如溶解度極具的降低，不得不開發(fā)更加難以控制的制劑策略。在化合物篩選時，關(guān)注構(gòu)效關(guān)系的同時，也應(yīng)關(guān)注結(jié)構(gòu)與化合物性質(zhì)間的關(guān)系，如何在保證藥效的前提下，盡可能關(guān)注到化合物的理化性質(zhì)足夠滿足生產(chǎn)、放大及制劑開發(fā)的需要。

②產(chǎn)品的臨床順應(yīng)性

固體分散體由于API以無定形形式分散在聚合物分子里面，通常載藥量在10-30%，特別對于化合物無定形形成能力較差的化合物，就需要更多的聚合物去保證其穩(wěn)定性，以防止轉(zhuǎn)晶的發(fā)生，這樣就造成了制備的固體分散體中聚合物的量較多，加之添加額外的填充劑，崩解劑，潤滑劑去制備成制劑，最終產(chǎn)品質(zhì)量過大，病人難以吞咽，造成臨床的投訴。

固體分散體在原料藥的基礎(chǔ)上，加入一倍以上的聚合物分子來保證藥物無定形的穩(wěn)定，至少在貨架期的無定形形態(tài)不改變，這樣往往造就了最終制劑產(chǎn)品的“大肚子”。適時調(diào)整片劑形狀或者尋求對于高負載劑型的開發(fā)，需要在項目立項之時，關(guān)注這個方面。

4）開發(fā)經(jīng)驗及實驗室車間條件

眾所周知，固體分散體技術(shù)已經(jīng)發(fā)展60來年了，但是FDA批準上市的產(chǎn)品不過30來個，可見固體分散體開發(fā)之路不是那么的艱難，需要花費時間，投入資源，一來修煉本領(lǐng)，去領(lǐng)悟去模仿去掌握去利用去創(chuàng)新，二來打造自我開發(fā)平臺，摸索中前行以獲取經(jīng)驗，經(jīng)驗中創(chuàng)新以制造壁壘。固體分散體與傳統(tǒng)固體制劑相比，僅僅多了一步固體分散體的制備，其實工業(yè)上也主要采用噴霧干燥和熱熔擠出。設(shè)備操作簡單，易于放大生產(chǎn)。但是固體分散體最基本的理論基礎(chǔ)涉及到熱力學、動力學，其表征手段之多，如DSC、XRD、PLM、DVS、IR、Roman等。如何正確認識固體分散體這項技術(shù)，如何去切實掌握其開發(fā)秘訣，如何在新藥開發(fā)中切實解決難溶性藥物的問題？這些都需要去學習，模仿，掌握。

參考文獻：

1.Amorphoussolid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug developmentwithin AstraZeneca.

2.Advantagesof Good Drug-like Properties: concepts, structure design and methods

3.Rate-and Extent-Limiting Factors of Oral Drug Absorption: Theory and Applications

4.Pharmaceuticalamorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies

5Technology Selection for Bioavailability Enhancement