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眼底病是眼科疾病中的一大種類，根據(jù)2019年對國內九個省份眼病調查結果，年齡相關性黃斑變性（nAMD）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）等視網(wǎng)膜疾病，已成為我國的主要致盲眼病之一。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是當前眼底疾病治療主要藥物之一，也是多國指南推薦的一線治療藥物。近年來抗VEGF藥物的創(chuàng)新勢頭放緩，其生物類似藥迎來了快速發(fā)展期。2021年，首個眼科抗VEGF生物類似藥，雷珠單抗生物類似藥SB11獲EMA/FDA批準。這一事件或許能對我國眼科生物類似藥臨床研究和應用帶來啟示。

眼底創(chuàng)新藥遇瓶頸

生物類似藥或成未來趨勢

抗VEGF藥物顯著降低了全球nAMD、DME/DR的失明率。真實世界研究顯示，抗VEGF藥物治療可使nAMD致盲率降低50%，DME致盲率降低 75%。然而抗VEGF治療的社會成本不容小覷，這些眼底疾病仍然是帶來視力損傷的主要原因。因此，療效更好、作用時間更久、間隔時間更長、價格更實惠的創(chuàng)新藥仍然是眼底病藥物的重點研發(fā)方向。

從2006年首個眼科抗VEGF藥物雷珠單抗獲FDA批準開始，至2022年僅有5款藥物獲批，眼底創(chuàng)新藥物研發(fā)不可避免地進入了瓶頸期。而SB11的獲批，意味著生物類似藥可能成為未來眼底病新藥的研發(fā)與應用新趨勢。

蓄勢待發(fā)

國內生物類似藥將迎來突破轉機

根據(jù)國家藥監(jiān)部門頒布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》，生物類似藥是在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。面對國外已強勢起跑的生物類似藥研發(fā)態(tài)勢，我國的研發(fā)部門也不甘落后，2019年我國共有4款生物類似藥獲批，截至2020年9月，國內共有8個生物類似藥獲批上市。眼底病領域方面，齊魯制藥、上海聯(lián)合塞爾、山東博安和華博生物等企業(yè)都布局了雷珠單抗或阿柏西普生物類似藥。中國眼科生物類似藥迎來突破性進展，預計未來幾年的市場規(guī)模將呈爆發(fā)式增長，這將為中國醫(yī)藥生物的戰(zhàn)略復興提供強大助力。

眼科生物類似藥指導原則及標準仍有待更新和完善

在國家藥監(jiān)局藥審中心的努力下，生物類似藥的相關指導原則正在不斷完善，相應的指導原則也不斷更新，部分腫瘤領域的標準相較于FDA和EMA標準更加細化。目前眼底生物類似藥方面尚無臨床試驗設計指導原則，在眼底生物類似藥與原研藥的互換、適應證外推、安全性監(jiān)測、處方審核等方面還可以進一步明確標準。玻璃體腔局部注射的生物制劑的特殊性，也為眼底生物類似藥的臨床評價帶來了難度。中國眼底生物類似藥要想進一步發(fā)展乃至于和國際接軌，就必須考慮如何優(yōu)化審批系統(tǒng)和評價標準。國外SB11通過FDA和EMA雙重獲批背后的臨床試驗設計經(jīng)驗和國外創(chuàng)新藥物審評標準，或許能為我們帶來一定的參考價值。

EMA和FDA 審批SB11關鍵點：

眼底生物類似藥綜合考量功能學和形態(tài)學指標

EMA和其他國家的藥監(jiān)機構偏向于支持形態(tài)學參數(shù)作為生物類似藥相似性主要終點的參考指標，也就是第4周CST相較于基線的平均變化值。這些監(jiān)管機構認為CST的評估很重要，因為它直接反映了雷珠單抗藥效學特性。雷珠單抗與內皮細胞表面的所有活性VEGF-A亞型（例如VEGF110，VEGF121和VEGF165）具有高親和力，從而阻止VEGF-A與其受體的結合并減少內皮細胞增殖，血管滲漏和新血管形成，從而減少視網(wǎng)膜積液，使得CST降低。CST的減少直接代表了雷珠單抗基于分子作用機制的直接結果，是最敏感的指標。此外，CST的變化與VA獲益具有相關性。視網(wǎng)膜積液（IRF、SRF、sub-RPE）的存在與視力提升存在正相關，視力的提升是積液消退的結果。在幾項對nAMD患者持續(xù)性視網(wǎng)膜積液進行 OCT指導下的臨床研究中可以看到，一個月時 CST 的降低與隨后在兩個月和三個月時觀察到的 VA 改善之間存在統(tǒng)計學上的顯著相關性。同樣PrONTO研究結果表明，治療后OCT上形態(tài)學（CST）的改善是未來VA改善的預測因子，VA相關性的強度受到積液（CST）波動的影響，并且在VA惡化之前已經(jīng)開始檢測到CST發(fā)生變化。nAMD積液消退后的視力恢復可能取決于許多變量，包括疾病的慢性，光感受器和RPE的活力，潛在的干性AMD的進展（地圖樣萎縮），以及視網(wǎng)膜前膜的存在，RPE撕裂和纖維化等。盡管存在這些變量，但OCT評估的對雷珠單抗的初始反應（其特征是積液的消退，CST值減低）似乎與未來的VA改善相關，并可能作為治療效果的有用預測指標。

借鑒SB11獲批經(jīng)驗

助力我國眼科生物類似藥蓬勃發(fā)展

SB11作為首個獲批的眼科抗VEGF生物類似藥，其研究終點設計值得借鑒。目前國內眼底生物類似藥，研究主要終點僅納入了視力變化而忽略了CST變化的重要性。我國眼科生物類似藥的臨床試驗設計可考慮將第4周的CST變化也作為主要終點，綜合評估功能學進步和形態(tài)學進步。

與之相應地，我國眼科生物制藥的相關政策仍需進一步完善，眼底生物類似藥評價標準的制定中可以考慮將形態(tài)學參數(shù)作為敏感性指標。這將為我國眼科生物類似藥的發(fā)展提供試驗設計參考和制度保障，幫助我國眼底生物制劑與國際接軌。