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藥品的質(zhì)量與處方組成和生產(chǎn)工藝有關(guān)，其中，輔料的使用性能是關(guān)鍵因素之一。原料藥通常需要與各種輔料結(jié)合使用，以更便于為人體利用。盡管輔料通常被認為是“惰性的”，實際上它們很容易與藥物發(fā)生相互作用，上篇內(nèi)容為大家講解了《常用藥用輔料中的六大類活性雜質(zhì)對藥物的影響》。藥物與輔料的相容性研究是藥品開發(fā)過程中的關(guān)鍵步驟。

 

    通常，藥物-輔料相容性研究是用于選擇藥物制劑輔料的方法，根據(jù)研究結(jié)果，可以在專利、工藝、藥物釋放、物理化學穩(wěn)定性方面對劑型進行優(yōu)化。為了獲得藥物和輔料穩(wěn)定性的快速評估，應根據(jù)潛在降解途徑或現(xiàn)有不相容性知識在較劇烈的條件下對藥物和輔料的穩(wěn)定性進行研究。

 

藥物-輔料相容性研究的重要性

 

藥物與輔料不相容會改變藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，從而影響藥物的安全性和有效性。有效的運用輔料，不僅可以避免在制劑開發(fā)過程中出現(xiàn)的各種問題，還可以提高制劑的穩(wěn)定性，這也是新藥研究中必不可少的部分。

 

藥物-輔料相容性研究的目標

 

- 了解輔料與活性成分(API)的相容性；

 

- 找出可穩(wěn)定或不穩(wěn)定API的輔料；

 

- 為每種輔料制定相應的風險等級；

 

- 設(shè)計和開發(fā)用于確定其雜質(zhì)指標的分析方法。

 

藥物輔料相互作用的機制

 

01物理相互作用

 

API與輔料發(fā)生的物理相互作用不涉及藥物分子結(jié)構(gòu)中的化學鍵斷裂或形成，這種相互作用廣泛存在于制劑中，但很難被檢測到。藥物產(chǎn)品的成分不會改變其化學結(jié)構(gòu)，但會改變其物理性質(zhì)。

 

藥物和輔料的物理相互作用可能影響劑量均勻性、顏色、氣味、流動性、溶解度、沉降率、溶解率等。這些影響對產(chǎn)品性能有利也可能有弊，具體取決于其應用。

 

物理相互作用的優(yōu)點

 

- 提高難溶性藥物的生物利用度：使用絡(luò)合劑與藥物絡(luò)合，可提高難溶性藥物的生物利用度。如，環(huán)糊精與熊去氧膽酸絡(luò)合，藥物的溶出速率和溶出度得到了提高，進而提高了藥物的生物利用度。

- 增加藥物的可溶出表面積：藥物吸附在輔料表面可增加藥物的可溶出表面積，從而提高藥品的生物利用度。如，吲哚美辛制劑中的高嶺土為吸附劑，由于增加了溶解速率而增加了其生物利用度。

- 提高疏水性藥物的溶出度和生物利用度：藥物與輔料的物理相互作用提高了疏水性藥物的溶出度和生物利用度。例如，使用不同分子量的聚乙二醇將藥物制備成固體分散體，可提高藥物的溶出度，如吡羅昔康、諾氟沙星、硝苯地平和布洛芬等。

 

物理相互作用的缺點

 

- 形成難溶性復合物：如，四環(huán)素與碳酸鈣可形成難溶性復合物，進而導致藥物的溶解和吸收速率下降。

 

- 降低藥物的生物利用度：藥物在輔料表面的吸附會影響藥物的溶解，進而導致其生物利用度降低。

 

- 藥物溶解緩慢：離子相互作用可導致藥物緩慢溶解。如，膠囊中聚維酮和硬脂酸之間的相互作用會導致固體分散體制劑中藥物溶解緩慢。

 

02化學相互作用

 

藥物和輔料產(chǎn)生的化學相互作用涉及原料藥分子結(jié)構(gòu)的變化，這些變化可能導致藥物降解或產(chǎn)生新的“降解劑”（新分子）?；瘜W相互作用最終會導致藥物中活性成分含量降低，甚至可能產(chǎn)生毒性，因此，需避免藥物與輔料之間發(fā)生化學作用。

 

藥物與輔料發(fā)生的化學相互作用一般為水解、氧化、外消旋、聚合、美拉德反應、光解等，可通過色譜法或其他分析方法聯(lián)合使用對樣品的變化進行分析，具體的檢測方法可根據(jù)藥物分子的性質(zhì)、現(xiàn)有文獻和研究目的進行選擇。

 

03生物相互作用

 

藥品在被患者使用后也可能在體內(nèi)發(fā)生生物相互作用，類似于物理相互作用，但在某種意義上有所不同：生物相互作用是指發(fā)生在藥物（原料藥和輔料）和人體體液之間的相互作用。

 

生物相互作用可能降低藥物的吸收速率。當輔料作為制劑的一部分進入體內(nèi)，其可能在體內(nèi)發(fā)生生物相互作用并以某種方式發(fā)揮作用，如速釋片劑和膠囊制劑中的崩解劑。

 

生物相互作用有利也有弊

 

- 腸溶衣過早分解：腸溶衣通常為聚合物，如，醋酸鄰苯二甲酸纖維素和醋酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，這些聚合物會在抗酸劑或會引起胃pH值升高的藥物存在下在胃中過早溶解，這將導致活性成分在胃中過早釋放并使藥物降解。

 

- 輔助治療引起的相互作用——典型的生物相互作用，如，四環(huán)素抗生素與含有鋁、鈣、鎂、鉍和鋅離子的抗酸劑之間的相互作用。四環(huán)素類抗生素與這些金屬離子會螯合形成復合物，不僅會導致藥物吸收不良，藥物的抗菌作用也會降低。

 

- 增加腸胃蠕動——山梨糖醇和木糖醇等某些輔料具有增強腸胃蠕動的作用，從而減少了藥物可吸收的時間，影響程度取決于一次給藥劑量施用的輔料的量。如，聚乙二醇400會影響雷尼替丁的吸收。

 

藥物-輔料相容性分析方法

 

早期的藥物-輔料相容性研究有助于輔料的選擇和應用，并在開發(fā)前期增加制劑穩(wěn)定的可能性，以下是藥物-輔料相容性研究中常使用的分析方法。

 

01熱分析技術(shù)

 

熱分析方法包括差示掃描量熱法（DSC）和熱重法（TG）等，其原理是通過將藥物的物理化學性質(zhì)變化體現(xiàn)為溫度函數(shù)，由此判斷藥物-輔料相容性。在差示掃描量熱法中，測試樣品在一定的時間內(nèi)接受一定的控溫變化，最終可得到樣品隨溫度變化的改變或變化趨勢，可用于快速識別藥物和輔料之間的相互作用。

 

① 差示掃描量熱法 (DSC)

 

 

差示掃描量熱法（DSC）是用于測試藥物-輔料相容性最常見的分析方法之一，通常只需很少的樣品量和檢測時間。藥物與輔料的不相容性可體現(xiàn)為外觀、吸熱峰、放熱峰或熱焓曲線的變化。若組分之間相容，則共混物的熱性能（熔點、焓變等）是各個組分的總和。若組分的熔點或焓變及其他熱分析參數(shù)出現(xiàn)顯著變化，或產(chǎn)生新的吸熱峰或放熱峰，則表明該物理混合物中各組分存在不相容的情況。

 

優(yōu)點：分析時間短；樣品量?。豢芍甘救魏螡撛诘牟幌嗳?。

缺點：如測試樣品的熱變化非常小，則DSC無法精準判斷各組分之間是否相容。另外，DSC無法預測到樣品在長期儲存條件下放置后可能出現(xiàn)的不相容。

 

其他的熱分析法還包括熱重分析法、等溫微量熱法和差熱分析法等，熱重分析（TGA）與DSC一起使用，可檢測處方質(zhì)量隨溫度升高而損失的百分比。

 

02非熱分析技術(shù)

 

①光譜技術(shù)

 

紅外、近紅外和拉曼光譜是分析藥物-輔料相容性最常用的非熱分析技術(shù)。這些技術(shù)可將藥物和輔料的物理化學相互作用表征為特有圖譜。藥物與輔料發(fā)生任何細微的相互作用，均可檢測得到，一般能檢測到的主要變化有晶型變化、脫水和水合物或溶劑化物的形成等。

 

 

拉曼光譜利用非彈性散射原理來檢測樣品中的偏振變化，獲得的光譜可用于識別測試樣品的化學結(jié)構(gòu)或組成，振動變化可用于識別組分間的潛在相互作用。借助以上技術(shù)，可檢測到制備或儲存過程制劑中可能發(fā)生的藥物-輔料相互作用。

 

優(yōu)點：靈敏度高，可用于過程監(jiān)控；分析時間短；樣品量少；提供相互作用等特征圖譜。

 

缺點：光譜中的重疊峰可能會影響分析；溶液樣品中，溶劑可能存在干擾。

 

此外，熒光光譜法可用于分析樣品的熒光特性，以提供濃度和分子環(huán)境等信息。

 

②色譜技術(shù)

 

與其他分析技術(shù)相比，色譜法以其高分辨率和檢測能力而廣泛使用，其適用于檢測復雜混合物中的多種成分，具有特異性好和靈敏度高等優(yōu)點。

 

高效液相色譜(HPLC)

高效液相色譜法是一種色譜技術(shù)，可用于藥物-輔料相容性的研究。

 

 

優(yōu)點：適用于分離氨基酸、類固醇等非揮發(fā)性的物質(zhì)；可用于有機/無機樣品；靈敏度和準確度高，具有廣泛的適用性；可以實現(xiàn)自動化；由于過程中不需要加熱，因此樣品降解的風險較小。

缺點：檢測時間長；耗費資源多；使用后的溶劑不可回收；需適配能監(jiān)測缺乏發(fā)色團化合物的檢測器。

 

③X射線粉末衍射

 

在藥物開發(fā)過程中的各個階段，X射線粉末衍射（PXRD）均可用于表征物料的性質(zhì)。在藥物-輔料相容性研究中，每種物質(zhì)均有其特有的X射線衍射圖譜，藥物和輔料之間的相互作用會引起藥物結(jié)晶形式的變化，這些變化通常表現(xiàn)為峰值強度的移動、出現(xiàn)或消失。因此，PXRD分析可以提供相互作用的信息，也可用于檢測藥物在制備過程中由水分、溫度和壓力等變化引起相互作用。

 

此外，固態(tài)核磁技術(shù)可通過檢測相互作用位點周圍的電子密度變化，來識別藥物和輔料之間的相互作用。

 

藥物-輔料相容性是開發(fā)出安全穩(wěn)定藥品的必要前提。在制劑開發(fā)期間，正確評估藥物和輔料之間可能存在的不相容性，對于達成目標產(chǎn)品概況和關(guān)鍵質(zhì)量屬性至關(guān)重要。 

 

為了避免藥物在開發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)期間遇到穩(wěn)定性問題，需使用適當?shù)姆治黾夹g(shù)對藥物和輔料之間可能存在的不相容性進行預判。這些分析技術(shù)不僅需提供藥物與輔料相容性的有用信息，還應用于解決制劑過程中可能出現(xiàn)的各種問題。除了傳統(tǒng)的色譜法外，多種分析方法可用于不同情形的相容性研究。如果您有制劑前研究及處方開發(fā)的需求，歡迎與我們?nèi)〉寐?lián)系。

 

參考文獻：

 

[1] Patel, P.A., Ahir, K., Patel, V.B., Manani, L., & Patel, C. (2015). Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development. The Pharma Innovation Journal, 4, 14-20.

[2] Dave, Vivek & Haware, Rahul & Sangave, Nikhil & Sayles, Matthew & Popielarczyk, Michael. (2015). Drug-Excipient Compatibility Studies in Formulation Development: Current trends and techniques. AAPS, FDD Section Newsletter - January 2015.