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摘  要Abstract

 

補(bǔ)充檢驗(yàn)方法屬于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的一部分，在中藥監(jiān)管方面起到很重要的技術(shù)支撐作用。本文針對(duì)中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的法律地位、研究流程及其在市場(chǎng)監(jiān)管中的作用進(jìn)行了綜述，概述了補(bǔ)充檢驗(yàn)方法研究規(guī)定及相關(guān)要求，介紹了中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法在中藥摻偽造假、染色、增重、非法添加化學(xué)藥品等方面的作用，并就存在的問題提出相關(guān)建議。

 

Supplementary testing methods, as part of the national drug standards, provide important technical support for the supervision of traditional Chinese medicine (TCM). This paper reviews the statutory requirements and study procedure for supplementary testing methods and their application in market supervision; summarizes regulations and related requirements about study of supplementary testing methods; introduces the application of supplementary testing methods in combating adulteration, dying, weight gain by inorganic salt, illegal addition of chemicals in TCM; and proposes relevant solutions.

 

關(guān)鍵詞Key words

 

藥品標(biāo)準(zhǔn)；中藥質(zhì)量；摻偽造假；非法添加，補(bǔ)充檢驗(yàn)方法；市場(chǎng)監(jiān)管

 

drug standards; quality of TCM; adulteration; illegal addition of chemicals; supplementary testing methods;market supervision

 

新修訂《藥品管理法》第一百二十一條規(guī)定[1] ：“對(duì)假藥、劣藥的處罰決定，應(yīng)當(dāng)依法載明藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)論。”藥品檢驗(yàn)檢測(cè)部門出具質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)論即報(bào)告書的技術(shù)依據(jù)是藥品標(biāo)準(zhǔn)。目前，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)包括《中國藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、局頒標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于省級(jí)藥品檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)，其在檢測(cè)中還可能采納地方藥材標(biāo)準(zhǔn)及地方飲片炮制規(guī)范。上述標(biāo)準(zhǔn)，無論是國家標(biāo)準(zhǔn)還是地方標(biāo)準(zhǔn)，都是從正面的角度表征中藥的特征，即中藥應(yīng)當(dāng)具有的特性。標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)的問題主要是種植/養(yǎng)殖、采收、加工、炮制、流通、儲(chǔ)藏等生產(chǎn)環(huán)節(jié)不規(guī)范導(dǎo)致的質(zhì)量問題。檢測(cè)的指標(biāo)一般是藥品應(yīng)當(dāng)含有的化學(xué)成份。對(duì)于摻偽、摻雜、染色、增重等故意人為因素導(dǎo)致的質(zhì)量問題，往往需要檢測(cè)的是藥品不應(yīng)當(dāng)含有的成份。按藥品標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，有時(shí)發(fā)現(xiàn)不了相關(guān)問題，并且以此為目的建立的檢測(cè)方法不屬于按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生產(chǎn)的藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范疇。這些用于打擊摻偽造假的檢測(cè)方法要成為藥品檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具檢驗(yàn)報(bào)告書的法定依據(jù)，必須先經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)。2002 年頒布的《藥品管理法實(shí)施條例》第五十八條規(guī)定[2] ：“對(duì)有摻雜、摻假嫌疑的藥品，在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目不能檢驗(yàn)時(shí)，藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行藥品檢驗(yàn)；經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后，使用補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目所得出的檢驗(yàn)結(jié)果，可以作為藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)定藥品質(zhì)量的依據(jù)。”此規(guī)定，明確了藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的法律地位。原國家藥品監(jiān)督管理局于2003 年發(fā)布了《關(guān)于報(bào)請(qǐng)批準(zhǔn)用補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和項(xiàng)目進(jìn)行藥品檢驗(yàn)有關(guān)問題的通知》[3]，正式啟動(dòng)對(duì)藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目的審批[4]。自此，補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的研究逐步開展起來，其在藥品監(jiān)管中的作用也越來越突出[5]。

 

壹、補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的研究

 

補(bǔ)充檢驗(yàn)方法雖然與藥品標(biāo)準(zhǔn)的作用不同，但在研究工作中，對(duì)其要求與標(biāo)準(zhǔn)研究工作一樣。需要進(jìn)行相關(guān)的方法學(xué)研究和復(fù)核工作等。為規(guī)范和指導(dǎo)藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法研制工作，在《總局關(guān)于發(fā)布藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法研制指南的通告》中，要求藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)按照《藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法研制技術(shù)要求》開展補(bǔ)充檢驗(yàn)方法起草和研制工作，明確了補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的研制范圍、主要研制內(nèi)容、方法確立、方法研制、方法復(fù)核、方法申報(bào)等，并以附件的形式對(duì)方法研制、方法復(fù)核提出了更為詳細(xì)的要求。

 

補(bǔ)充檢驗(yàn)方法主要研制內(nèi)容包括：藥品中非法添加化學(xué)物質(zhì)；化學(xué)增重、染色、摻雜摻假；擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料；未按批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)從而影響藥品質(zhì)量；存在其他風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)。針對(duì)仿冒產(chǎn)品以及未獲得批準(zhǔn)文號(hào)產(chǎn)品的方法原則上不納入藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法范疇。建立補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的原則：確實(shí)存在摻假、造假嫌疑的商品流通；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)無法控制其質(zhì)量；缺失補(bǔ)充檢驗(yàn)項(xiàng)目，將無法控制該藥品或該類藥品的藥用安全與有效。

 

中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法中常用的檢測(cè)方法包括顯微鑒別法、沉淀反應(yīng)、薄層色譜法、高效液相色譜法、高效液相色譜- 質(zhì)譜聯(lián)用法等[6-10]。顯微鑒別法多用于中藥中異性有機(jī)物的檢查，沉淀反應(yīng)多用于增重的無機(jī)鹽的檢查，薄層色譜法、高效液相色譜法多用于非法添加、染色中的待測(cè)成份的檢查，高效液相色譜- 質(zhì)譜聯(lián)用法多用于待測(cè)成份的檢查和驗(yàn)證。選擇檢測(cè)方法的原則是專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏度高、快速簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)適用。

 

補(bǔ)充檢驗(yàn)的方法學(xué)研究?jī)?nèi)容主要依據(jù)《中國藥典》2020 年版四部通則“9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”。根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的不同，分析方法驗(yàn)證的指標(biāo)也有所不同。補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的申報(bào)資料一般要求包括起草背景及依據(jù)、擬定的方法草案、方法學(xué)驗(yàn)證數(shù)據(jù)、按擬定方法草案檢驗(yàn)的結(jié)果、復(fù)核情況等。截至2022 年2 月15 日，國家藥品監(jiān)督管理部門共批準(zhǔn)了237 個(gè)中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。

 

貳、補(bǔ)充檢驗(yàn)方法在市場(chǎng)監(jiān)管中的作用

 

1. 打擊中藥材摻偽造假

 

隨著中藥產(chǎn)業(yè)的大力發(fā)展，部分中藥材及飲片品種的資源呈短缺狀態(tài)，中藥材摻偽造假獲取經(jīng)濟(jì)利益的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。以膠類藥材為例，常見的膠類藥材包括阿膠、鹿角膠、龜甲膠、黃明膠和新阿膠等。其中，阿膠、鹿角膠、龜甲膠收載于歷版《中國藥典》中，原料分別來源于驢皮、鹿角、龜甲；黃明膠、新阿膠收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)中，原料分別來源于牛皮、豬皮。市場(chǎng)上，以低價(jià)格膠類冒充高價(jià)格膠類、以雜皮熬膠冒充膠類，甚至以工業(yè)上生產(chǎn)的皮革下腳料冒充膠類藥材的情況時(shí)有發(fā)生。膠類摻偽造假行為已經(jīng)延伸到中成藥生產(chǎn)中。國家藥監(jiān)局為了打擊亂象，組織藥品檢測(cè)機(jī)構(gòu)開展監(jiān)測(cè)方法研究工作[11-14]，先后批準(zhǔn)了多項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。其中，涉及膠類藥材方面的包括：阿膠中牛皮源成份檢查補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，鹿角膠中牛、驢皮源成份檢查補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，龜甲膠中牛、驢皮源成份檢查補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，阿膠中豬皮源成份檢查補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，鹿角膠中豬皮源成份檢查補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，龜甲膠中豬皮源成份檢查補(bǔ)充檢驗(yàn)方法[15]。涉及含膠類中成藥的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法主要是針對(duì)牛皮源成份的檢測(cè)，已經(jīng)發(fā)布的品種有阿膠補(bǔ)血膏、阿膠補(bǔ)血口服液、驢膠補(bǔ)血顆粒、婦舒丸、女金丸、阿膠顆粒、阿膠黃芪口服液、婦科止帶片等。

 

再如， 半夏為天南星科半夏屬植物半夏Pinellia ternate（Thunb.） Breit. 的塊莖， 是常用的化痰中藥。半夏的市場(chǎng)用量較大，市場(chǎng)上以虎掌南星冒充半夏的問題較為突出[16]?；⒄颇闲菫樘炷闲强瓢胂膶僦参镎迫~半夏Pinellia pedatisecta Schott 的塊莖，收載于《山東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2012 年版[17]、《湖北省中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》2018 年版[18]、《江蘇省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》2016 年版[19]、《河南省中藥飲片炮制規(guī)范》2005 年版[20] 等地方標(biāo)準(zhǔn)中?！吨袊幍洹?020 年版中半夏標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查、浸出物等。沒有專屬性強(qiáng)的質(zhì)量控制指標(biāo)。針對(duì)這種現(xiàn)象，國家藥監(jiān)局于2019 年發(fā)布了《半夏藥材及飲片生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏中水麥冬酸檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》（BJY 201920）， 有效地打擊了半夏摻偽的行為。

 

另外，樹脂類藥材中添加松香酸的問題也比較突出。例如，含有乳香、沒藥的中成藥以松香摻假乳香、沒藥投料，甚至出現(xiàn)完全以松香代替投料的情況[21-22]。針對(duì)此問題，國家藥品監(jiān)督管理部門先后批準(zhǔn)了乳香、沒藥、血竭、沉香、楓香脂、沉香化氣丸、接骨七厘散（丸）、小金丸（膠囊、片）、腰痛片、小兒化毒散（膠囊）、礞石滾痰丸、女金丸、潔白膠囊（丸）、沉香化滯丸、風(fēng)濕二十五味丸、珍寶丸等品種的松香酸檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。

 

2. 打擊中藥材及飲片染色

 

染色問題是中藥材及飲片常見的質(zhì)量問題之一[23]。常見的易被染色品種包括紅花、蒲黃、丹參、延胡索、黃柏、五味子等。常用的染色劑有檸檬黃、胭脂紅、酸性紅73、日落黃、金橙Ⅱ、金胺O、酸性黃36 等。近幾年，染色問題已經(jīng)延伸到中成藥，國家藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了針對(duì)牛黃清心丸、朱砂安神丸、胃康靈膠囊、柏子養(yǎng)心丸、精制冠心片、跌打丸、接骨七厘散（丸）、少腹逐瘀丸、宮炎康顆粒、心可寧膠囊、婦科止帶片、女金丸、綠袍散、三七傷藥膠囊（片）等品種的染色補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。

 

3. 打擊中藥非法添加化學(xué)藥品

 

自2003 年，國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)了135 個(gè)關(guān)于中成藥和中藥材非法添加化學(xué)藥品的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法[24]。涉及對(duì)降糖類、補(bǔ)腎壯陽類、鎮(zhèn)靜安神類、止咳平喘類、降壓類、抗風(fēng)濕類、減肥類、活血止痛類、清熱解毒類等類別化學(xué)藥品的檢測(cè)。此后，由于已有批準(zhǔn)文號(hào)的中藥中非法添加化學(xué)藥品很少出現(xiàn)，此類涉及非法添加化學(xué)藥品的補(bǔ)充檢驗(yàn)也發(fā)布較少。

 

4. 打擊中藥材增重

 

在中藥材及飲片商品流通過程中，不法分子為了追求利潤(rùn)，對(duì)中藥材及飲片進(jìn)行增重處理。比如，在穿山甲中添加硫酸鎂、食鹽、芒硝、明礬等，在通草中添加明礬、硫酸鎂、芒硝等，桔梗（飲片）中添加鎂鹽和鋁鹽，蒲黃中添加鎂鹽和鈣鹽等。上述問題在補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的嚴(yán)厲打擊下，已逐漸減少。但近幾年，又出現(xiàn)了新的增重方式。比如，紅參摻糖的現(xiàn)象[25]。國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了《紅參藥材及飲片中總還原糖檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》，有效打擊了紅參摻糖的行為。

 

5. 打擊改變成方制劑工藝

 

2015 年5 月， 監(jiān)管部門在飛行檢查中發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)擅自改變提取工藝，使用3% 鹽酸代替國家生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的使用稀乙醇制備銀杏葉提取物。《中國藥典》2015 年版中，銀杏葉測(cè)定的是水解成份的含量，因此，無法檢查出上述改變提取工藝的行為。這種擅自改變提取工藝的行為，存在“分解藥品有效成份，影響藥品療效”的風(fēng)險(xiǎn)?！秶沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布銀杏葉軟膠囊等藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的公告》中公布了《銀杏葉軟膠囊中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》《銀杏葉滴丸中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》《舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射液中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》《銀杏達(dá)莫注射液中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》《銀杏葉滴劑中游離槲皮素、山柰素、異鼠李素檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》《銀杏葉提取物、銀杏葉片及銀杏葉膠囊中槐角苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》6 個(gè)方法[26]。在《總局關(guān)于發(fā)布銀杏葉滴丸和銀杏葉軟膠囊中槐角苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的公告》中公布了《銀杏葉滴丸中槐角苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》《銀杏葉軟膠囊中槐角苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法》。這些方法的發(fā)布，為藥品檢驗(yàn)執(zhí)法提供了有效的技術(shù)依據(jù)[27]。

 

另外，對(duì)于工藝中存在未提取投料的問題，采用顯微鑒別植物組織的方法即可解決。目前，批準(zhǔn)的檢查植物組織補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的中成藥品種包括珍黃膠囊、藿香正氣丸（加味藿香正氣丸）、心寧片、歸脾丸（濃縮丸）、膽香鼻炎片、炎可寧片等。

 

叁、建議

 

中藥補(bǔ)充檢驗(yàn)方法在中藥監(jiān)管中發(fā)揮著重要作用，有效地打擊了摻偽造假、染色、增重、非法添加等不法行為[27-28]。其在質(zhì)量監(jiān)管中，仍然有改進(jìn)的空間。主要體現(xiàn)在以下3 個(gè)方面。

 

1. 進(jìn)一步完善藥品標(biāo)準(zhǔn)，提高專屬性

 

補(bǔ)充檢驗(yàn)方法是對(duì)藥品中不應(yīng)當(dāng)具有的成份進(jìn)行檢測(cè)，這也說明了藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定的指標(biāo)成份相對(duì)于摻偽造假的成份不具有專屬性。因此，提高藥品標(biāo)準(zhǔn)的專屬性對(duì)于加強(qiáng)藥品監(jiān)管是十分必要的。在前幾年，淡豆豉藥材中以黑蕓豆冒充黑豆投料的情況比較多見?！吨袊幍洹?020 年版中，對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了提升，建立了黑豆專屬性黃酮類成份——大豆苷元和染料木素的薄層色譜鑒別和高效液相色譜含量控制方法[29]。有效地控制了黑蕓豆冒充黑豆投料的情況。通過提高標(biāo)準(zhǔn)中指標(biāo)成份或檢測(cè)項(xiàng)目的專屬性，有效地控制摻偽造假，避免了出現(xiàn)質(zhì)量問題后，再研究建立補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，更能提高監(jiān)管的效率。

 

2. 加強(qiáng)技術(shù)儲(chǔ)備，提高監(jiān)管的可預(yù)期性

 

采用已經(jīng)發(fā)布的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法進(jìn)行藥品監(jiān)管時(shí)，往往存在一定的局限性和滯后性[30]。比如，采用補(bǔ)充檢驗(yàn)方法對(duì)非法添加中藥材及飲片樣品進(jìn)行檢測(cè)，往往只檢測(cè)其中一種或幾種色素成份。而對(duì)于染色行為，自某個(gè)藥材品種的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法批準(zhǔn)后，造假行為已經(jīng)開始避免使用法定方法中檢查的目標(biāo)色素，重新尋找游離于標(biāo)準(zhǔn)之外的染色劑進(jìn)行違法活動(dòng)。這樣就致使補(bǔ)充檢驗(yàn)方法在藥品監(jiān)管中的作用大打折扣，捕捉不到違法行為。并且在建立涉及染色劑的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法時(shí)，要確定未知目標(biāo)的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步通過對(duì)照品比對(duì)，耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，降低了監(jiān)管效率。建議對(duì)摻偽造假行為，進(jìn)行一些前瞻性的研究工作。對(duì)于染色行為，可將目前市場(chǎng)上可能存在的非法添加化學(xué)品和染色劑進(jìn)行匯總，建立篩查數(shù)據(jù)庫，做好技術(shù)儲(chǔ)備。經(jīng)過建立通用的樣品處理和檢測(cè)方法，可以全面地對(duì)摻偽造假進(jìn)行篩查，快速鎖定目標(biāo)，縮短新的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法研究周期，具有較強(qiáng)的可預(yù)知性，大大提高了監(jiān)管效率。

 

3. 加強(qiáng)已有補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的整合，提高檢測(cè)效率

 

中藥材摻偽造假行為頻發(fā)和不斷變化，造成了同一中藥品種在不同時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生了多個(gè)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的現(xiàn)象，這些補(bǔ)充檢驗(yàn)方法往往是有不同的研制單位提出的，致使樣品前處理和檢測(cè)條件存在差別。檢驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)在對(duì)同一中藥品種按多個(gè)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法檢測(cè)時(shí)，需要進(jìn)行多次檢測(cè)，提高了檢測(cè)成本，浪費(fèi)了大量的人力和物力。建議相關(guān)部門對(duì)已有的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法進(jìn)行匯總研究，形成統(tǒng)一的方法，以降低檢驗(yàn)檢測(cè)成本。