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生物制品作為大分子藥物，結(jié)構(gòu)和功能相對復(fù)雜，其藥效又多與其生物活性直接相關(guān)?；谏镏破芬獌?yōu)質(zhì)活性的特性，生物制品多無法進(jìn)行終端滅菌，因此對其生產(chǎn)過程的控制更為嚴(yán)格，工藝中的每一步驟均需嚴(yán)格控制微生物的污染及內(nèi)毒素的殘留。并且需要嚴(yán)格執(zhí)行批間及批內(nèi)的清潔程序，以達(dá)到殘留蛋白的完全清除。既要保證無宿主蛋白的殘留，又要保證無目的蛋白的殘留，最大限度保證患者的用藥安全。

 

生物制品的清潔驗(yàn)證本質(zhì)是一種工藝驗(yàn)證，是將清潔方法作為一種重要的工藝步驟來看待，對于全對藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理，保證清潔方法的持續(xù)有效，并隨著生產(chǎn)工藝的變化清潔工藝或者說清潔方法也會(huì)隨之發(fā)生一些變化。因此應(yīng)定期評(píng)估清潔工藝的有效性。

 

清潔工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法作為有效控制藥品質(zhì)量的工具，已廣泛的應(yīng)用于各個(gè)制藥領(lǐng)域，清潔驗(yàn)證的活動(dòng)本身從重要性和復(fù)雜性兩個(gè)方面，均有強(qiáng)烈的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的需求，同樣也是監(jiān)管部門的要求。

 

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

 

識(shí)別來自環(huán)境、設(shè)備、方法、化學(xué)和微生物實(shí)體以及人員的危害。這些危害可能會(huì)對清潔后的最終殘留物產(chǎn)生影響，因此被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)。

 

風(fēng)險(xiǎn)分析

 

進(jìn)一步分析這些風(fēng)險(xiǎn)，以更好地理解這個(gè)過程，然后根據(jù)它們對清潔的影響進(jìn)行優(yōu)先排序。在此階段，通過設(shè)計(jì)評(píng)審、數(shù)據(jù)評(píng)審和研究來增加工藝知識(shí)，以了解工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境和人員之間的相互作用。

 

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，識(shí)別額外的控制措施以降低風(fēng)險(xiǎn) ( 風(fēng)險(xiǎn)降低 ) 或接受風(fēng)險(xiǎn) ( 風(fēng)險(xiǎn)接受 )。

 

風(fēng)險(xiǎn)控制

 

在風(fēng)險(xiǎn)控制過程中，對可接受的風(fēng)險(xiǎn)做出最終決定，并完成控制策略，以確保減輕的設(shè)計(jì)、程序和技術(shù)控制得以實(shí)施并保持到位。此控制策略正式傳達(dá)給利益相關(guān)者。

 

風(fēng)險(xiǎn)回顧

 

應(yīng)定期或當(dāng)重大或新的危害出現(xiàn)時(shí)，如新產(chǎn)品的引入，重大事件或活動(dòng)發(fā)生后，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)回顧。

 

清潔驗(yàn)證階段及目標(biāo)

 

清潔驗(yàn)證核心要素之一是清潔工藝的開發(fā)，基于產(chǎn)品特性開發(fā)的清潔工藝是能夠保證產(chǎn)品免于各種污染，在清潔工藝開發(fā)的過程中，需要對清潔劑種類及濃度、清洗的方法、持續(xù)時(shí)間、溫度等重要的工藝參數(shù)進(jìn)行全面的開發(fā)，并且具有足夠的操作空間來保證清潔的效果，即使是在清潔的設(shè)備、人員、清潔劑發(fā)生一定的波動(dòng)的時(shí)候，也能保證清潔的效果。

 

由于清潔工藝的開發(fā)本身涉及到被清潔設(shè)備的材質(zhì)、殘留物的種類，殘留的類型、臟設(shè)備的保留時(shí)間 (DHT)、ATCT 等多元輸入?yún)?shù)的相互作用，各種元素又會(huì)相互作用，因此采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行清潔工藝的方法開發(fā)是一種合理的方式。

 

通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法，摸索出清潔工藝的操作空間，以便于在正式的清潔工藝驗(yàn)證執(zhí)行過程中，能夠得到順利的開展。例如鑒于生物制品生產(chǎn)的特性，在上游生產(chǎn)的過程中，物料的種類是非常復(fù)雜的產(chǎn)出物也是很難進(jìn)行完整定義其殘留量，又因?yàn)榫彌_液體系和培養(yǎng)基配制的不同的工藝段所帶來的殘留，允許的限度和殘留的物質(zhì)的不同也會(huì)導(dǎo)致不同的清潔方法，由此帶來的清潔工藝的開發(fā)會(huì)是多樣的，而且需要并行考慮的。

  

清潔工藝開發(fā)結(jié)束以后，需要進(jìn)入到正式商業(yè)化生產(chǎn)的車間里開展具體的清潔工藝轉(zhuǎn)移，由于生物制品生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)的清潔工藝需要準(zhǔn)確無誤的轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)體系中，清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移就會(huì)顯得特別重要，企業(yè)應(yīng)當(dāng)如同工藝轉(zhuǎn)移一樣，需要建立清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移模式保證實(shí)驗(yàn)室階段開發(fā)出來的清潔工藝，能夠有效的轉(zhuǎn)移。現(xiàn)行的各國法規(guī)基本要求清潔驗(yàn)證需要至少和產(chǎn)品上市時(shí)同步完成，并在后續(xù)的生產(chǎn)過程中得到持續(xù)有效的控制，保證其驗(yàn)證狀態(tài)。

 

生物制品的清潔工藝開發(fā)生物制品生產(chǎn)和清潔過程中有許多特殊的方面：清潔方法相似，如純化水沖洗、堿洗、注射用水沖洗、SIP 等。不同生物工藝的清潔方法也可能是相似的。

 

法規(guī)中對生物制品的某些工藝的物料規(guī)定了必須專用，如層析填料、超濾和納濾的濾膜，而一般的生物制品企業(yè)基于產(chǎn)品價(jià)值和風(fēng)險(xiǎn)考慮，很少有重復(fù)使用耗材的習(xí)慣，這種情況，需要進(jìn)行考慮清潔驗(yàn)證的工藝設(shè)備 ( 共線部分 ) 可能很少，特別是在一次性物品大量使用的廠房中。生物制品生產(chǎn)過程中作為主要藥物成分的蛋白質(zhì)非常容易降解，導(dǎo)致生物制品的清潔驗(yàn)證時(shí)檢測藥物活性成分的方法可能不適用，但是降解后的物質(zhì)，可能依然具有活性(如致敏性 )。生物制品在不同工藝段的污染物可能有很大的不同，因此不能設(shè)計(jì)統(tǒng)一的限度標(biāo)準(zhǔn)和測試方法

 

清潔取樣方法清潔驗(yàn)證的取樣方法通常為擦拭法和淋洗水取樣兩種方式，目視檢測是必須的，因?yàn)槟恳暀z測都無法通過的話，采用理化檢測的必要性就不存在了。通常建議能夠用擦拭法的地方盡可能的使用擦拭法，基于某些特殊情況，PDA 技術(shù)報(bào)告 49 中也提出了豁免擦拭取樣的幾個(gè)基本原則：

 

1、不能進(jìn)行擦拭取樣的設(shè)備和能夠進(jìn)行擦拭取樣的設(shè)備具有相同的材質(zhì)；

 

2、難以進(jìn)行擦拭取樣的設(shè)備暴露在與能夠進(jìn)行擦拭取樣的設(shè)備表面相同殘留和條件下；

 

3、采用與能夠進(jìn)行擦拭取樣的設(shè)備相同的清潔程序?qū)﹄y以接觸的設(shè)備表面進(jìn)行清潔( 即，同樣的清潔劑和同樣的溫度 )；

 

4、管道系統(tǒng)清潔的機(jī)械力與使用噴淋球清潔的罐體相比應(yīng)更大 ( 例如，湍流 )；

 

5、相比于罐，在清洗管道系統(tǒng)時(shí)保證完全灌滿液體；

 

6、沖淋取樣適當(dāng)?shù)慕鉀Q了表面交叉污染的問題。

 

    

清潔工藝的持續(xù)確認(rèn)階段，清潔工藝持續(xù)監(jiān)控用來確保清潔程序在一個(gè)受控的狀態(tài)下運(yùn)行，第三階段主要包括如下幾個(gè)方面：

 

一、 進(jìn)行中的清潔監(jiān)控

通過工藝監(jiān)控，可以監(jiān)測到一些未列入計(jì)劃內(nèi)的偏離事件。來自工藝監(jiān)控的數(shù)據(jù)應(yīng)趨向于清潔方法性能的變化。監(jiān)控程序應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)并注意通過清潔驗(yàn)證來建立危害和置信度。監(jiān)控程序可以是清潔工藝性能確認(rèn)期間使用的測試的子集，應(yīng)包括取樣計(jì)劃，并應(yīng)列出所有要使用的分析方法。

 

二、定期審查

作為驗(yàn)證生命周期的一部分，對清潔工藝狀態(tài)進(jìn)行全面評(píng)估。審查的目的是證明清潔工藝持續(xù)保持在經(jīng)過驗(yàn)證的控制狀態(tài)中，如果發(fā)現(xiàn)清潔工藝過程失控則定期檢查的結(jié)果可能包括有關(guān)工藝改進(jìn)或重新驗(yàn)證的建議。

 

三、產(chǎn)品更換程序 (PCO)

PCO 程序應(yīng)該是在位的，基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，結(jié)合歷史性能數(shù)據(jù)，基于這些來運(yùn)行產(chǎn)品更換程序。

 

四、額外控制

經(jīng)過驗(yàn)證的清潔工藝將按照變更控制程序進(jìn)行維護(hù)。

制定了預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃使設(shè)備保持運(yùn)行狀態(tài)。此外，代表清洗工藝失敗的意外事件將被記錄為偏差。例如，在按照已批準(zhǔn)的程序進(jìn)行重新清潔之前，必須文件化記錄每一次不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的人工清潔實(shí)踐。該程序應(yīng)指出一項(xiàng)調(diào)查要求，即跟蹤所有性質(zhì)相似的故障并得出趨勢，以進(jìn)一步確定根本原因，以便采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施，而不僅僅是重復(fù)清潔直到滿足所有接受標(biāo)準(zhǔn)。研究這些偏差以評(píng)估可能的原因和糾正措施，以使清潔工藝回到正常控制狀態(tài)。預(yù)防性維護(hù)和校準(zhǔn)程序可確保設(shè)備和儀器正確運(yùn)行并處于已校準(zhǔn)狀態(tài)。

 

清潔驗(yàn)證在生物制藥生產(chǎn)過程中，以生產(chǎn)設(shè)備為基礎(chǔ)進(jìn)行的清潔活動(dòng)，在降低產(chǎn)品污染方面扮演著重要的角色。清潔驗(yàn)證證明清潔工藝能夠充分并且始終如一的從清洗的設(shè)備 / 系統(tǒng)上去除產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染，以保證產(chǎn)品的安全。清潔工藝的開發(fā)要符合產(chǎn)品的自有特性，結(jié)合生產(chǎn)工藝，選取與工藝路線匹配的設(shè)備及原材料，將研發(fā)過程和生產(chǎn)過程很好的銜接在一起，是產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)及后續(xù)的驗(yàn)證維護(hù)的基礎(chǔ)。