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內(nèi)容提要：針對(duì)按第二類(lèi)醫(yī)療器械管理的導(dǎo)尿管產(chǎn)品及與其配合使用的常見(jiàn)潤(rùn)滑劑，結(jié)合與潤(rùn)滑劑相關(guān)的導(dǎo)尿管臨床不良事件，從產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)角度，對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，以提升其上市后的用械安全。

 

關(guān) 鍵 詞：導(dǎo)尿管 潤(rùn)滑劑 技術(shù)審評(píng)

 

      一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管，常見(jiàn)材質(zhì)為天然乳膠、橡膠、硅膠或聚氯乙烯（PVC）等，作為外科住院患者護(hù)理中常見(jiàn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品，廣泛用于術(shù)后尿潴留、尿失禁、膀胱出口梗阻、尿道損傷或梗阻、良性前列腺增生癥、膀胱腫瘤、需精確監(jiān)測(cè)尿量、需要長(zhǎng)時(shí)間臥床或被迫體位等患者。其作用原理為利用膀胱的壓力使尿液通過(guò)導(dǎo)尿管排出體外，部分產(chǎn)品具有球囊結(jié)構(gòu)，球囊在注入水后可以膨起，用于留置導(dǎo)尿管的固定。由于導(dǎo)尿管置入人體時(shí)，往往產(chǎn)生疼痛、刺激等不適感，臨床上常配合使用潤(rùn)滑劑輔助導(dǎo)尿管的置入和拔出。

 

根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年8月31日發(fā)布的《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》[1]，導(dǎo)尿管按材質(zhì)、潤(rùn)滑劑或涂層的成分及滅菌性能可分為藥械組合產(chǎn)品、三類(lèi)導(dǎo)尿管、二類(lèi)導(dǎo)尿管和一類(lèi)導(dǎo)尿管。其中，藥械組合產(chǎn)品一般包含藥物成分，如抗生素、麻醉藥物等；三類(lèi)導(dǎo)尿管產(chǎn)品一般管身涂有銀鹽或抗菌成分等涂層，如硝酸銀親水涂層等；二類(lèi)導(dǎo)尿管產(chǎn)品管身可涂有潤(rùn)滑涂層（不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層）；以上三種導(dǎo)尿管均為無(wú)菌提供，一次性使用。一類(lèi)導(dǎo)尿管一般采用金屬材料制成，不含潤(rùn)滑劑，非無(wú)菌提供。查詢國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)據(jù)庫(kù)，截止至2022年1 月11 日，已獲準(zhǔn)注冊(cè)的導(dǎo)尿管產(chǎn)品共227 件，其中國(guó)產(chǎn)213 件，進(jìn)口14 件，均為二類(lèi)導(dǎo)尿管；已獲備案的一類(lèi)導(dǎo)尿管產(chǎn)品共12 件，其中國(guó)產(chǎn)11 件，進(jìn)口1 件。

 

本文以最常見(jiàn)的二類(lèi)導(dǎo)尿管為研究對(duì)象，列舉了與其配合使用的常見(jiàn)潤(rùn)滑劑及其特點(diǎn)，結(jié)合與潤(rùn)滑劑相關(guān)的導(dǎo)尿管不良事件信息，對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品與潤(rùn)滑劑相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)及在產(chǎn)品注冊(cè)過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，以期為二類(lèi)導(dǎo)尿管產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、注冊(cè)申請(qǐng)、技術(shù)審評(píng)工作提供思路和幫助，并提升產(chǎn)品上市后的用械安全。

 

1.二類(lèi)導(dǎo)尿管常見(jiàn)潤(rùn)滑劑種類(lèi)

 

尿道內(nèi)有豐富的神經(jīng)支配，副交感和交感神經(jīng)分布于整個(gè)尿道，使用留置導(dǎo)尿管的患者可能產(chǎn)生不同程度的不適感，如尿路感染、漏尿、血尿、尿管脫出、疼痛、引流不暢等[2]。除了選擇正確型號(hào)的導(dǎo)尿管、使用局麻藥物、改善操作方法及選擇最佳的置管時(shí)機(jī)之外，臨床上越來(lái)越多的護(hù)理人員選擇使用潤(rùn)滑劑進(jìn)行導(dǎo)尿管置入前的處理[3]。導(dǎo)尿管產(chǎn)品配合使用的潤(rùn)滑劑通常在導(dǎo)尿包中以潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑棉球的形式予以配置，或在導(dǎo)尿管表面附著潤(rùn)滑涂層，臨床上亦可自行選擇和配制潤(rùn)滑劑。常見(jiàn)的導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑有液體石蠟、硅油、甘油、利多卡因凝膠等，潤(rùn)滑涂層有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂層、聚丙烯酰胺（PAM）涂層、硝酸銀親水涂層等，其中含藥或具有抗菌作用的潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑涂層，如利多卡因凝膠、硝酸銀親水涂層等，按藥械組合產(chǎn)品或第三類(lèi)醫(yī)療器械管理[4-6]。二類(lèi)導(dǎo)尿管中常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑及潤(rùn)滑涂層如下。

 

1.1 液狀石蠟

 

液狀石蠟為從石油中制得的多種液狀飽和烴的混合物，為無(wú)色透明的油狀液體，無(wú)臭，無(wú)味，是一種傳統(tǒng)的藥用輔料、潤(rùn)滑劑和軟膏基質(zhì)[7]。用于導(dǎo)尿管的該類(lèi)潤(rùn)滑劑常見(jiàn)為輕質(zhì)液狀石蠟，潤(rùn)滑作用明顯，可提高插管成功率，減輕尿道損傷的發(fā)生率，但仍存在不容易被人體吸收、不易排出、易黏附在尿道上，易形成尿道狹窄等缺點(diǎn)[8,9]。

 

1.2 硅油

 

硅油一般分為甲基硅油和改性硅油。常見(jiàn)的硅油潤(rùn)滑劑為二甲基硅油，為無(wú)色澄清的油狀液體，是一種廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械的潤(rùn)滑劑，如內(nèi)窺鏡潤(rùn)滑劑、體腔器械導(dǎo)入潤(rùn)滑劑、避孕套潤(rùn)滑劑等。它具有生理惰性，良好的化學(xué)穩(wěn)定性，絕緣性和耐候性，黏度范圍廣，凝固點(diǎn)低，閃點(diǎn)高，疏水性能好，并具有很高的抗剪能力[10]。

 

1.3 甘油

 

甘油為無(wú)色、澄清的黏稠液體，具有較好的生物相容性，可與水以任意比例溶解，廣泛應(yīng)用于食品、制藥、化妝品、工業(yè)等行業(yè)，并運(yùn)用于各種醫(yī)療器械的使用中，常見(jiàn)于各種敷料產(chǎn)品，起潤(rùn)滑、濕化作用，適用于各種材質(zhì)的導(dǎo)尿管。

 

1.4 聚丙烯酰胺

 

聚丙烯酰胺（PAM）是一種水溶性高分子，分子鏈上的大量酰胺基團(tuán)使其具有比其他聚合物更顯著的親水性，在食品行業(yè)以及化妝和美容行業(yè)已有成熟的應(yīng)用，并具有良好的細(xì)胞相容性和血液相容性，可用于人工血管、人工關(guān)節(jié)軟骨等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域[11-13]。PAM高親水性的特點(diǎn)使其廣泛運(yùn)用于醫(yī)療器械領(lǐng)域的研究中，并逐步運(yùn)用于涂覆導(dǎo)管基材表面。

 

1.5 聚乙烯吡咯烷酮

 

聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一種兩親性高分子，由于結(jié)構(gòu)中有內(nèi)酰胺基結(jié)構(gòu)，分子極性較大，具有很強(qiáng)的親水性。PVP親水潤(rùn)滑涂層在接觸水時(shí)，分子中的親水基團(tuán)將水分子連接在網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)內(nèi)部，形成凝膠，從而降低導(dǎo)管介入人體時(shí)表面與人體組織間的摩擦，起到潤(rùn)滑的作用，常用于醫(yī)用導(dǎo)管、導(dǎo)絲的涂覆[14]。

 

以上均為常見(jiàn)的二類(lèi)導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑涂層，另有文獻(xiàn)報(bào)道，碘伏棉球可用于導(dǎo)尿管的潤(rùn)滑，且因碘伏為消毒劑，對(duì)預(yù)防尿路感染具有一定效果[15]。碘伏棉球作為較成熟的二類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品，用于臨床上對(duì)完整皮膚的消毒，亦常見(jiàn)于導(dǎo)尿包產(chǎn)品中。

 

2.導(dǎo)尿管不良事件

 

根據(jù)2016 年~2020 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心公布的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)年度報(bào)告，導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品的不良事件一直備受關(guān)注和重視。2016 年，導(dǎo)尿包和導(dǎo)尿管報(bào)告數(shù)分別以占報(bào)告總數(shù)的1.76%和1.16%在無(wú)源醫(yī)療器械可疑不良事件報(bào)告中排名第七和第十[16]；2017 年，導(dǎo)尿包和導(dǎo)尿管報(bào)告數(shù)分別以占報(bào)告總數(shù)的1.95%和1.26%在無(wú)源醫(yī)療器械不良事件報(bào)告中排名第五和第八[17]；2018 年，導(dǎo)尿管（包）報(bào)告數(shù)量在無(wú)源醫(yī)療器械不良事件報(bào)告中排第四[18]；2019 年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心根據(jù)日常監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)情況，發(fā)布了“關(guān)注一次性導(dǎo)尿管球囊破裂的風(fēng)險(xiǎn)”的醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)[19]；國(guó)家藥監(jiān)局隨后發(fā)布關(guān)于修改一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管（包）說(shuō)明書(shū)等有關(guān)內(nèi)容的公告，向相關(guān)注冊(cè)人、使用單位等提出風(fēng)險(xiǎn)控制建議[20]；2020年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《醫(yī)療器械警戒快訊》[21]（2020 年第11 期）中，收集了關(guān)于導(dǎo)尿管材料安全的警示信息。

 

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前導(dǎo)尿管產(chǎn)品不良事件主要表現(xiàn)有：球囊無(wú)法充盈、球囊破裂、導(dǎo)尿管自行脫落、導(dǎo)尿管拔插困難、導(dǎo)尿管堵塞、尿道損傷、尿道紅腫或感染、患者腹部疼痛等[22,23]。球囊破裂的主要傷害以需要二次置管或二次手術(shù)、影響術(shù)后恢復(fù)、疼痛、尿潴留、尿道出血為主；也有部分病例球囊殘片殘留體內(nèi)，可能造成患者膀胱功能永久性損傷。

 

在導(dǎo)尿管產(chǎn)品的主要不良事件中，球囊破裂、導(dǎo)尿管脫落、拔插困難均與潤(rùn)滑劑使用不當(dāng)有很大關(guān)系，其中乳膠材質(zhì)導(dǎo)尿管使用液體石蠟、凡士林等石油基質(zhì)潤(rùn)滑劑導(dǎo)致球囊破裂占較大比例，球囊破裂后會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)尿管脫出[24]。研究表明，液體石蠟、凡士林等石油基質(zhì)潤(rùn)滑劑對(duì)天然乳膠材質(zhì)具有溶脹作用，導(dǎo)尿管球囊膨大以后形成薄壁結(jié)構(gòu)，在石油基質(zhì)潤(rùn)滑劑的作用下，球囊破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。另有文獻(xiàn)報(bào)道，硅酮類(lèi)潤(rùn)滑劑對(duì)硅膠導(dǎo)尿管有很大的腐蝕性，極大地降低了硅膠導(dǎo)尿管球囊的耐受力、撕裂強(qiáng)度，易造成球囊破裂的發(fā)生[4]。

 

3.與導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑相關(guān)的產(chǎn)品注冊(cè)問(wèn)題

 

根據(jù)導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑的種類(lèi)，結(jié)合與之相關(guān)的不良事件和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，筆者從技術(shù)審評(píng)角度對(duì)導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑涂層的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了研究，總結(jié)出以下幾個(gè)方面注意事項(xiàng)。

 

3.1 產(chǎn)品類(lèi)別

 

目前屬于按第二類(lèi)醫(yī)療器械管理的導(dǎo)尿管（包）中常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑種類(lèi)有液狀石蠟、二甲基硅油、甘油、無(wú)菌水（配合帶潤(rùn)滑涂層的二類(lèi)導(dǎo)尿管）等。如產(chǎn)品含有新型潤(rùn)滑劑、具有藥物或抗菌成分的潤(rùn)滑劑，或聲稱(chēng)具有抗菌作用，應(yīng)考慮其藥理作用、抗菌效果，以及與人體吸收或代謝相關(guān)的特性等，確定產(chǎn)品的管理類(lèi)別，必要時(shí)需進(jìn)行醫(yī)療器械分類(lèi)界定。

 

3.2 潤(rùn)滑劑的選擇

 

因?qū)蚬芮蚰移屏雅c潤(rùn)滑劑的相關(guān)性，應(yīng)按導(dǎo)尿管球囊的材質(zhì)配置相應(yīng)的潤(rùn)滑劑產(chǎn)品。乳膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管，不要配置液體石蠟、凡士林等石油基質(zhì)潤(rùn)滑劑/ 潤(rùn)滑棉球，可配置二甲基硅油、甘油等作為潤(rùn)滑劑。硅膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管，不建議配置硅酮類(lèi)潤(rùn)滑劑/ 潤(rùn)滑棉球，可配置液狀石蠟、甘油等作為潤(rùn)滑劑。聚氯乙烯材質(zhì)的導(dǎo)尿管尚未見(jiàn)與其潤(rùn)滑劑選擇不當(dāng)?shù)南嚓P(guān)報(bào)道，可配置各種常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑。另外，亦可在導(dǎo)尿管表面涂覆親水潤(rùn)滑涂層，提升導(dǎo)尿管的滑動(dòng)性能。

 

3.3 非臨床研究

 

根據(jù)導(dǎo)尿管不良事件報(bào)道、警示信息等，導(dǎo)尿管材質(zhì)不符合要求會(huì)引起尿道紅腫、感染或損傷，因此，潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑涂層作為導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品的一部分，也應(yīng)考慮其生物相容性。大多數(shù)導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品中配置的潤(rùn)滑劑為外購(gòu)，應(yīng)按質(zhì)量管理體系的要求嚴(yán)格審核供應(yīng)商，選擇性能符合要求（液狀石蠟、二甲基硅油、甘油應(yīng)符合中國(guó)藥典要求）、生物相容性良好的潤(rùn)滑劑。對(duì)于帶潤(rùn)滑涂層的導(dǎo)尿管，應(yīng)將經(jīng)涂覆工藝完成后的產(chǎn)品整體作為生物學(xué)性能的研究對(duì)象。

 

以帶潤(rùn)滑劑或潤(rùn)滑棉球的導(dǎo)尿管（包）為單位進(jìn)行滅菌驗(yàn)證和確認(rèn)時(shí)，應(yīng)特別考慮滅菌過(guò)程對(duì)潤(rùn)滑劑造成殘留毒性的影響（如環(huán)氧乙烷殘留等）。在選擇無(wú)菌水包為配件時(shí)，建議選擇輻照滅菌或其他相適宜的滅菌方式。

 

應(yīng)對(duì)潤(rùn)滑劑的載體（通常為醫(yī)用棉球）及包裝性能進(jìn)行研究。醫(yī)用棉球應(yīng)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，產(chǎn)品包裝應(yīng)參照GB/T19633 無(wú)菌屏障系統(tǒng)和包裝的要求對(duì)其包裝進(jìn)行驗(yàn)證，選擇與潤(rùn)滑劑和滅菌方式相適宜的初包裝。因潤(rùn)滑劑為液態(tài)，應(yīng)特別考慮其包裝的密封性，以免發(fā)生泄漏。

 

如外購(gòu)潤(rùn)滑劑有使用期限，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行有效期驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品注冊(cè)單元內(nèi)所有配件的使用期限，以具有最短有效期的配件為產(chǎn)品的有效期，同時(shí)應(yīng)考慮加速老化實(shí)驗(yàn)對(duì)潤(rùn)滑劑的適用性，選擇適宜的驗(yàn)證方法。如配置碘伏棉球，在對(duì)其有效期進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，不同于普通醫(yī)療器械產(chǎn)品，消毒劑產(chǎn)品應(yīng)參照《消毒技術(shù)規(guī)范》中的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行驗(yàn)證。

 

3.4 潤(rùn)滑涂層性能

 

帶有潤(rùn)滑涂層的導(dǎo)尿管，尤其聲稱(chēng)“超滑”的產(chǎn)品，應(yīng)對(duì)導(dǎo)尿管的滑動(dòng)性能進(jìn)行研究，對(duì)比其與普通導(dǎo)尿管的摩擦力，并建議根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)在技術(shù)要求中規(guī)定滑動(dòng)性能和檢驗(yàn)方法，可采用YY/T1536非血管導(dǎo)管表面滑動(dòng)性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行試驗(yàn)。

 

3.5 警示信息

 

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于修改一次性使用無(wú)菌導(dǎo)尿管（包）說(shuō)明書(shū)等有關(guān)內(nèi)容的公告（2019 年第94 號(hào)）》[20]，說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中應(yīng)載明風(fēng)險(xiǎn)警示信息。

 

對(duì)于不同材質(zhì)的導(dǎo)尿管（包）產(chǎn)品，在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小使用單元的外包裝上均應(yīng)標(biāo)注導(dǎo)尿管材質(zhì)、警示信息和使用說(shuō)明，警示不同材質(zhì)導(dǎo)尿管不可使用的潤(rùn)滑劑名稱(chēng)，并明確標(biāo)示可使用的潤(rùn)滑劑名稱(chēng)。據(jù)上述不良事件和文獻(xiàn)報(bào)道，乳膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管不可使用石油基質(zhì)潤(rùn)滑劑，如液體石蠟、凡士林等；硅膠材質(zhì)的導(dǎo)尿管不宜使用硅酮類(lèi)潤(rùn)滑劑，如二甲基硅油。

 

如同一注冊(cè)單位中包含多種材質(zhì)導(dǎo)尿管，應(yīng)分別明確其材質(zhì)和適用潤(rùn)滑劑的警示信息。

 

4.小結(jié)

 

按第二類(lèi)醫(yī)療器械管理的導(dǎo)尿管產(chǎn)品常見(jiàn)的潤(rùn)滑劑種類(lèi)有液狀石蠟、二甲基硅油、甘油等，潤(rùn)滑涂層有聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等。與潤(rùn)滑劑相關(guān)的不良事件主要有球囊破裂、導(dǎo)尿管脫落、拔插困難等，而球囊破裂可造成嚴(yán)重的損傷。因此，在導(dǎo)尿管產(chǎn)品的注冊(cè)技術(shù)審評(píng)工作中，應(yīng)充分考慮潤(rùn)滑劑的風(fēng)險(xiǎn)，在產(chǎn)品類(lèi)別、產(chǎn)品配置、非臨床研究、性能和警告信息中予以重點(diǎn)關(guān)注，以提升產(chǎn)品上市后的用械安全，消除風(fēng)險(xiǎn)隱患。