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摘要：雜質(zhì)作為藥品的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是貫穿于研發(fā)始終的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容。雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究工作的基礎(chǔ)，通過全面的雜質(zhì)譜分析，可指引藥品制備工藝的開發(fā)和優(yōu)化、質(zhì)量控制策略的制定；可使雜質(zhì)檢查工作有的放矢，是建立合理可行檢查方法的基礎(chǔ)。本文主要是根據(jù)筆者幾年來的審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合案例對(duì)化學(xué)合成原料藥的雜質(zhì)譜分析的一般原則、研究思路進(jìn)行初步的探討。

關(guān)鍵詞：原料藥；雜質(zhì)譜；分析；藥事管理

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)，ICHQ3A中對(duì)新原料藥的雜質(zhì)定義為：存在于新原料藥中，但化學(xué)結(jié)構(gòu)與新原料藥不同的任何一種成分[1]。藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。雜質(zhì)作為藥物的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是研發(fā)工作的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容[2]。

按雜質(zhì)的化學(xué)類別和特性，可分為：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)[3]。雜質(zhì)譜分析是對(duì)藥品中各種可能存在的雜質(zhì)的概貌掌握，通過全面的雜質(zhì)譜分析，可指引藥品制備工藝的開發(fā)和優(yōu)化、質(zhì)量控制策略的制定；可使雜質(zhì)檢查工作有的放矢，根據(jù)不同雜質(zhì)的特性來針對(duì)性的建立檢查方法，有助于檢查方法的建立和驗(yàn)證。原料藥的雜質(zhì)譜分析對(duì)應(yīng)于CTD格式申報(bào)資料的模塊“3.2.S.3.2雜質(zhì)”[4]。本文主要是根據(jù)筆者幾年來的審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合案例對(duì)化學(xué)合成原料藥的有機(jī)雜質(zhì)譜分析的一般原則、研究思路進(jìn)行初步的探討，不涉及檢查方法的研究及驗(yàn)證的內(nèi)容。

1、有機(jī)雜質(zhì)分析的一般考慮

圖1是一個(gè)化學(xué)合成原料藥的工藝示意圖，是以A和B為起始原料，經(jīng)中間體C制備最終產(chǎn)品(API)，根據(jù)此反應(yīng)通式，有機(jī)雜質(zhì)的潛在來源主要包括以下幾個(gè)方面：①合成原料(A、B)及中間體(C)；②合成原料引入的雜質(zhì)(如B′)，以及合成原料引入雜質(zhì)的后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物，如B′的后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物C′、API′；③副反應(yīng)產(chǎn)物，如BP1、BP2等等，如果副反應(yīng)產(chǎn)物可隨主成分一同參與后續(xù)的反應(yīng)，還需關(guān)注其后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物；④原料藥的降解產(chǎn)物，如D1、D2等等；⑤反應(yīng)中使用的試劑、配位體、催化劑等等。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具有淵源關(guān)系，通常也稱為有關(guān)物質(zhì)。除了降解產(chǎn)物外，其他這4類有機(jī)雜質(zhì)都與制備工藝有關(guān)，也稱為工藝雜質(zhì)。

2、工藝雜質(zhì)的分析

工藝雜質(zhì)的分析應(yīng)基于工藝開發(fā)過程中知識(shí)和數(shù)據(jù)的積累，對(duì)制備工藝以及所涉及化學(xué)反應(yīng)機(jī)理要有深入的理解，要注意分析工藝中雜質(zhì)的形成、去向(是否可隨主成分一同進(jìn)行后續(xù)的化學(xué)反應(yīng))及清除情況?？傊?，掌握的信息越豐富，就越容易評(píng)估哪些是在終產(chǎn)品中最可能存在的雜質(zhì)。對(duì)于工藝中使用的合成原料、中間體以及試劑、配位體、催化劑等等，相對(duì)比較簡(jiǎn)單，申請(qǐng)人基本都能關(guān)注到此類潛在工藝雜質(zhì)的殘留問題。下面主要對(duì)其他幾種工藝雜質(zhì)進(jìn)行討論。

原料引入的雜質(zhì)

建議根據(jù)供應(yīng)商提供的制備工藝，對(duì)外購起始原料可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和檢測(cè)，注意分析起始原料引入雜質(zhì)在后續(xù)工藝步驟中的去向/清除情況，結(jié)合后續(xù)中間體中控實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累，合理制定起始原料引入雜質(zhì)的質(zhì)控策略(源頭控制，過程控制，或在終產(chǎn)品中繼續(xù)關(guān)注)。建議重點(diǎn)關(guān)注那些可引入后續(xù)反應(yīng)的潛在雜質(zhì)，通常這類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)與主成分類似，可隨主成分一同進(jìn)行后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)，且理化性質(zhì)也可能與主成分比較接近，后續(xù)工藝步驟對(duì)其清除能力相對(duì)其他雜質(zhì)來說比較有限，在終產(chǎn)品中殘留的可能性也較大，這類雜質(zhì)也多見用于有關(guān)物質(zhì)檢查方法系統(tǒng)適用性的分離度規(guī)定。例如，EP 8.0收載塞來昔布標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)A就是合成原料引入的苯環(huán)間位甲基異構(gòu)體雜質(zhì)(圖2)隨主成分一同進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)而產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)，因其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與主成分非常接近，比較難以清除，不僅作為特定雜質(zhì)規(guī)定限度0.4％，還在系統(tǒng)適用性中規(guī)定主成分峰與雜質(zhì)A峰的分離度不低于1.8。

副反應(yīng)雜質(zhì)

建議根據(jù)工藝開發(fā)過程中掌握的工藝認(rèn)知、對(duì)所涉及化學(xué)反應(yīng)機(jī)理的理解以及數(shù)據(jù)的積累，對(duì)各步驟可能產(chǎn)生的副反應(yīng)雜質(zhì)進(jìn)行合理分析，并跟蹤其在后續(xù)工藝步驟中的去向/清除情況，根據(jù)多批次跟蹤數(shù)據(jù)的積累，合理制定各工藝副產(chǎn)物雜質(zhì)的質(zhì)控策略。同樣，建議重點(diǎn)關(guān)注與主成分結(jié)構(gòu)類似、可引入后續(xù)反應(yīng)的副產(chǎn)物雜質(zhì)。

以馬來酸依那普利為例進(jìn)行說明，簡(jiǎn)略合成路線見圖3，以L-丙氨酸為原料，經(jīng)酯化、加成、催化氫化、成酰胺等多步反應(yīng)制備馬來酸依那普利原料藥。其結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)手性中心，第2個(gè)手性中心是在加成反應(yīng)中引入，通過溶解性的差異可分離、去除該步驟產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)RS加成副產(chǎn)物，但是少量殘留的該副產(chǎn)物雜質(zhì)可繼續(xù)參與后續(xù)的氫化、?；磻?yīng)，最終生成終產(chǎn)品的RSS異構(gòu)體雜質(zhì)。

3、降解雜質(zhì)的分析

建議可通過結(jié)構(gòu)特征的分析以及試驗(yàn)的手段來研究潛在的降解途徑和降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)是常用的試驗(yàn)手段。相對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)，強(qiáng)制降解試驗(yàn)可在較短的時(shí)間內(nèi)獲得大量的有益信息，因此在早期研發(fā)階段，強(qiáng)制降解試驗(yàn)是研究潛在降解途徑和降解產(chǎn)物的一種有效手段，此外，它還可幫助建立專屬性的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，為制劑的處方、工藝、包材等開發(fā)工作提供有益信息。

仍以依那普利為例進(jìn)行說明(圖4)，通過溶液以及固體狀態(tài)下的降解試驗(yàn)，依那普利的主要降解途徑是水解降解，在酸堿條件下首先是酯鍵的水解，

如果條件劇烈，還可能進(jìn)一步產(chǎn)生酰胺鍵的水解產(chǎn)物；在酸水解、固體濕熱條件下還可見形成內(nèi)酰胺環(huán)合的降解產(chǎn)物。

4、其他

藥典等文獻(xiàn)也是雜質(zhì)譜分析的重要參考，可參考文獻(xiàn)中報(bào)道的同品種或相同結(jié)構(gòu)類型藥物的雜質(zhì)信息。但需要注意的是，由于合成路線可能不同，不建議簡(jiǎn)單套用文獻(xiàn)報(bào)道的工藝雜質(zhì)，需要結(jié)合自擬的合成工藝分析是否可能產(chǎn)生與文獻(xiàn)報(bào)道一致的雜質(zhì)。例如，因合成工藝不同，USP 38、EP 8.0的左乙拉西坦原料藥標(biāo)準(zhǔn)中收載了不同的特定工藝雜質(zhì)，(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽(USP雜質(zhì)B)和(S)-N-(1-氨基-1-氧代丁-2- 基)-4-氯丁酰胺(USP雜質(zhì)A)是USP收載的特有雜質(zhì)，(2Z)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基) 丁-2-烯酰胺(EP雜質(zhì)B)是EP收載的特有雜質(zhì)，分別產(chǎn)生于不同的合成路線(表1)；毒性雜質(zhì)2-羥基吡啶(EP雜質(zhì)C)雖然在USP 38、EP 8.0中均有收載，也建議結(jié)合自擬制備工藝(是否使用該合成試劑)考慮是否需要作為特定雜質(zhì)進(jìn)行研究。

5、小結(jié)

雜質(zhì)研究是貫穿于藥品研發(fā)始終的一項(xiàng)重要內(nèi)容，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究工作的基礎(chǔ)，基于雜質(zhì)譜分析的雜質(zhì)控制是“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的基本理念在雜質(zhì)研究與控制中的一種具體實(shí)踐。通過本文的討論，希望給研究者一些有益的啟示，從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究思路。