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EU GMP無菌附錄提到對于無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)全面貫徹質(zhì)量風險管理，無菌生產(chǎn)工藝的原則就是在整個工藝流程都應(yīng)堅持無菌控制原則，從生產(chǎn)用原料進入生產(chǎn)區(qū)時就應(yīng)展開無菌控制。做好物料傳遞過程中的消毒和預(yù)處理，從新的無菌附錄中我們可以看出，監(jiān)管越來越重視無菌藥品使用的安全性、穩(wěn)定性，防止在生產(chǎn)過程中的污染是實現(xiàn)無菌藥品高質(zhì)量的關(guān)鍵，是制藥過程中最受重視、關(guān)注的重要部分。

無菌藥品一般指沒有活體微生物存在的藥品。無菌、無熱原或細菌內(nèi)毒素、無不溶性微粒、高純度。無菌藥品的無菌質(zhì)量保證重點圍繞防止微生物、微粒和熱原污染進行控制。其中涉及到廠房、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵操作，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品，最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風險，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

以下是筆者對于無菌生產(chǎn)過程中幾點個人理解，供位同仁參考，不足之處，還請多批評指正：

關(guān)注點1：除菌過濾工藝

關(guān)于除菌過濾工藝，常見的不合理的做法是藥液經(jīng)過兩級除菌過濾到達灌裝機的緩沖罐后，藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器或者呼吸器未經(jīng)過完整性測試，缺乏有效的管控。

這樣的設(shè)計可能導(dǎo)致在高位罐可能會引入微生物的污染。對于除菌過濾工藝它包括目的和結(jié)果兩個方面，即某一步過濾工序的目的是除菌，另外根據(jù)工藝要求，過濾后被過濾的流體，如產(chǎn)品、料液、緩沖液或者空氣當中的微生物，應(yīng)被完全去除和阻隔，過濾后的料液應(yīng)是不含活微生物的，那么這樣的過濾就是除菌過濾，使用的過濾器也必須是除菌級過濾器。過濾器的安裝位置，過濾器的相關(guān)信息，過濾器完整性試驗的方法，過濾前后的完整性試驗和記錄，過濾器的更換、消毒或滅菌，發(fā)現(xiàn)過濾器出問題后的處理都是我們所要關(guān)注的。

再如，大輸液生產(chǎn)中最終滅菌前一般會使用0.22μm或0.45μm的過濾器，它的目的雖然是除菌，但并不要求過濾后的料液完全無菌，而只是要求過濾后，料液的微生物負荷小于某個數(shù)值，例如10cfu/100ml，并且無耐熱菌，所以這一步過濾也不是除菌過濾，準確地說法應(yīng)該是“生物負荷降低過濾”。

關(guān)注點2：生產(chǎn)設(shè)備管理

～ 生產(chǎn)中與藥品直接接觸的壓縮空氣質(zhì)量、惰性氣體的純度是否經(jīng)過了確認，是否符合無菌生產(chǎn)要求；

～（干熱、濕熱）滅菌器、凍干設(shè)備管理是否到位，溫度探頭或控制儀是否校準，溫度探頭損壞維修是否及時；

～ 凍干設(shè)備有無自動記錄裝置；

～（干熱、濕熱）滅菌器、凍干設(shè)備的自動記錄是否歸檔；

～ 使用聯(lián)動生產(chǎn)線、還是采用單機灌封......

生產(chǎn)相關(guān)設(shè)備管理不到位都可能引入污染風險。

關(guān)注點3：生產(chǎn)后設(shè)備的清洗和消毒

～ 每批生產(chǎn)結(jié)束并清潔后，應(yīng)對本次的清潔效果進行確認；

～ 應(yīng)對無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵工序的最長生產(chǎn)時間（生產(chǎn)結(jié)束后的清洗時間、設(shè)備清潔后到生產(chǎn)的最長放置時間）進行驗證，并用于指導(dǎo)生產(chǎn)；

～ 關(guān)鍵操作區(qū)和生產(chǎn)設(shè)備的清潔、消毒或滅菌，清潔和消毒的SOP應(yīng)詳細，具體并且具備可操作性；采用CIP清潔的，操作參數(shù)應(yīng)具體，清潔參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證，應(yīng)基于所生產(chǎn)產(chǎn)品的特性來設(shè)計清潔參數(shù)，清洗過程中通常含有多個步驟；

～ 在這個過程中每一步都有一種功能和一組參數(shù)，這些參數(shù)控制在限定范圍內(nèi)以確保污物（和清潔劑）的有效去除。清潔過程的細節(jié)可能隨不同品種和不同工藝而發(fā)生變化。關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)能夠固定下來，如時間、溫度、壓力、流速等。

關(guān)注點4：工藝用水系統(tǒng)

國內(nèi)企業(yè)常見缺陷，水系統(tǒng)設(shè)計不合理，我曾經(jīng)見過夾層中管道是倒“幾”字形的。不符合重力全排空的要求，一旦系統(tǒng)停運，有死水存在，這樣一來微生物污染的風險就會很大。

部分用水點在閥門后又連接管道，有的設(shè)備用水點在原本用水點后又加上了一個由設(shè)備控制開關(guān)的氣動閥，同樣的情況儲罐液位計安裝在罐底部，當將水全部排空的時候也不能將液位計處的水排空。

這樣對于我們所要求的“3D”要求，就達不到了。這樣一來有利于微生物的生長和繁殖。還有就是注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測點安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)是否真正保持70℃以上循環(huán)，未監(jiān)測注射用水關(guān)鍵使用點的細菌內(nèi)毒素。

關(guān)注點5：無菌生產(chǎn)過程管理

～ 生產(chǎn)過程中應(yīng)采用適當?shù)募夹g(shù)或管理措施避免污染和交叉污染；

～ 潔凈區(qū)內(nèi)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作，嚴格區(qū)分，所有物料、主要生產(chǎn)設(shè)備及使用的房間均應(yīng)有狀態(tài)標志；

～ 應(yīng)對進入潔凈區(qū)的總?cè)藬?shù)進行控制，并對人員及潔凈工作服的衛(wèi)生狀況進行監(jiān)控；

～ 物料和工器具進入潔凈區(qū)必須經(jīng)過相應(yīng)的凈化處理，進行表面消毒、紫外燈照射、汽化過氧化氫(VHP)傳遞，處理方式應(yīng)經(jīng)過驗證，應(yīng)能達到其在潔凈區(qū)的使用要求；

～ 已清潔消毒的工器具應(yīng)制定使用有效期；非最終滅菌產(chǎn)品的清潔工具應(yīng)經(jīng)處理或無菌后再傳入無菌操作區(qū)，使用完畢后應(yīng)及時傳出；

～ 無菌生產(chǎn)區(qū)用的消毒劑應(yīng)進行除菌過濾或通過其它方式達到無菌狀態(tài)，并規(guī)定有效期，所使用的清潔劑和消毒劑不得對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響；

～ 待滅菌的產(chǎn)品和已滅菌的產(chǎn)品應(yīng)有明顯的區(qū)分，并有防混淆的措施。

最后，批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時、真實、完整，應(yīng)能反映生產(chǎn)過程控制的關(guān)鍵工藝參數(shù)，反映主要的生產(chǎn)操作過程，以便對產(chǎn)品的生產(chǎn)過程進行追溯；

原始的滅菌記錄或曲線應(yīng)附在批記錄中；

生產(chǎn)過程應(yīng)符合批準的生產(chǎn)工藝要求，嚴格按批準的工藝參數(shù)組織生產(chǎn)。