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Lonza（龍沙）是一家以生命科學(xué)為主導(dǎo)，在生物化學(xué)、精細(xì)化工、功能化學(xué)等行業(yè)皆處于領(lǐng)先地位的全球性跨國公司，總部位于瑞士巴塞爾，在中國也已經(jīng)投資建廠。其2021年營業(yè)額54億法郎，營業(yè)額全球排名第一，第二為大家所熟知的藥明系。熟話說，沒有金剛鉆，不攬瓷器活。可以相信Lonza的營收的業(yè)績的支持是來自其藥物研發(fā)技術(shù)的高超性，先進性及獨特性，有大家制劑研發(fā)人員學(xué)習(xí)與借鑒的地方。本文根據(jù)檢索到的Lonza關(guān)于固體分散體等增溶策略選擇的資料，進行學(xué)習(xí)與理解的基礎(chǔ)上，根據(jù)個人的理解，進行簡單的分享，希望給與大家以新的認(rèn)識。

Lonza回顧過往的開發(fā)的項目，基于超過5,000種化合物在體外評估，1,500多種化合物處于臨床前研究中，300多種化合物處于臨床研究中，內(nèi)部形成一個基于化合物理化性質(zhì)的制劑決策地圖，圖如下所示，其中圖中的數(shù)據(jù)點表示過去幾年已成功開發(fā)的一些化合物。這個制劑增溶策略決策地圖的橫坐標(biāo)為LogP，即化合物的油水分配系數(shù)，評估化合物的親疏水特性；縱坐標(biāo)為化合物100mg劑量情況下的優(yōu)勢晶型在水性介質(zhì)中的平衡溶解度。

眾所周知，化合物晶體溶解過程為首先打破化合物分子間的緊密結(jié)合，即打破晶格能，其中的難易程度與化合物的熔點有關(guān)，熔點越高，打破晶格能越難，化合物越難溶解；溶解第二步為溶劑形成空穴，與化合物分子量有關(guān)，但是對于溶解過程來說，影響較小；溶解第三步為從晶格結(jié)構(gòu)中分離出來化合物分子與溶劑分子相互作用，溶質(zhì)分子發(fā)生水合，這個過程與化合物分子的親疏水性有關(guān)，用LogP表示，化合物L(fēng)ogP越大，表明其越疏水，越難溶解。Lonza內(nèi)部增溶決策圖也恰恰暗合了上述說明的化合物溶解過程理論。

增溶決策圖左上角化合物特征為溶解度極高，描述了最低能量、中性形式的最大溶解度化合物。根據(jù)general solubility equation（GSE）計算公式可知，化合物logP數(shù)值不大，熔點較低，分子間相互作用基本可以忽略不計，化合物在常溫條件下為液體。

來源于參考文獻(xiàn)1

當(dāng)保持LogP為低水平（log<5）條件下，隨著化合物隨著熔點的增加，溶解度較低。當(dāng)化合物溶解度在1mg/ml時，化合物晶體溶解度足夠高，一般制備成普通制劑，化合物的溶解度滿足化合物體內(nèi)吸收生物利用度的要求；當(dāng)溶解度處于1mg/ml以下，100ug/ml以上階段，一般化合物的體內(nèi)吸收受化合物的溶出速率影響，即與DCS Ⅱa中溶出限制化合物的體內(nèi)吸收相一致，可以通過控制化合物的粒徑及粒度分布以控制化合物的溶出，滿足溶出速率大于吸收速率，以達(dá)到藥物治療所需血藥濃度，如通過粉碎、微粉或者制備納米晶等手段實現(xiàn)；隨著溶解度的進一步降低，來到10-100ug/ml的范圍，化合物溶解度的降低發(fā)生了質(zhì)的變化，僅僅通過提高溶出已經(jīng)無法滿足化合物的體內(nèi)吸收，即與DCS Ⅱb溶解度限制化合物體內(nèi)吸收相對應(yīng)，需要采用enable處方提高化合物的溶解度，圖中例舉了常見的制劑增溶策略：固體分散體技術(shù)和基于脂質(zhì)的制劑技術(shù)，至于采用哪種技術(shù)，還要取決于化合物的LogP。對于化合物logP值低于5，即解釋為熔點過高，晶格結(jié)構(gòu)限制化合物溶解度，通過固體分散體技術(shù)，使穩(wěn)固的晶體結(jié)構(gòu)土崩瓦解，呈現(xiàn)無定形狀態(tài)；當(dāng)LogP高于5，即解釋為化合物的水合能力較差，疏水性強，可以通過脂質(zhì)制劑，助力形成亞微米膠體穿過未攪拌的水層，提高疏水藥物體內(nèi)吸收。處于此溶解度范圍，比較好的一點時，化合物多為熔點或者Log某一因素限制的化合物的溶解，根據(jù)決策圖繼續(xù)往圖的下部逼近，溶解度進一步降低，制劑開發(fā)難度也會更加巨大。

本圖繪制了一系列化合物的水溶性相對于LogP的曲線圖，這些化合物以前在Lonza開發(fā)成SDD（正方形）或脂質(zhì)制劑（圓形），隨后覆蓋在基于標(biāo)準(zhǔn)化100毫克劑量（每劑量單位）的納米晶體、無定形（包括SDD和HME）和基于脂質(zhì)的技術(shù)的最佳空間。這種可視化提供了一個簡單的二維洞察藥物物理化學(xué)特性如何影響各種使能技術(shù)的可行性和性能，但不應(yīng)孤立地看待，因為它不考慮其他重要特性，例如藥物暴露的生物障礙。來源于參考文獻(xiàn)2

化合物溶解度低于10ug/ml，熔點過高，一般高熔點的界限為200℃，此范圍熔點可能已經(jīng)高于200℃可能更高，以至于已經(jīng)無法通過熱熔擠出去制備固體分散體，因為可能會引起聚合物材料的熱降解，而且即使使用溶劑法，可能在有機溶劑的溶解度也不是那么恰如人意，因為噴霧干燥使用的有機溶劑要求化合物在其中的溶解度也要達(dá)到50mg/ml，這樣在噴霧干燥中可以最大限度的減少有機溶劑的使用，降低試驗操作以及環(huán)境污染的壓力；化合物的熔點較高，結(jié)晶體系比較穩(wěn)定，熱力學(xué)處于能量最低，一旦變?yōu)闊o定形形式，整個體系則為能量最高的情形，這樣就造成了巨大的能量梯度，化合物無定形轉(zhuǎn)晶的趨勢更加大，無定形穩(wěn)定性就比較差，化合物無定形形成也就比較難，化合物的無定形處方的制劑開發(fā)就比較富有挑戰(zhàn)性。如果化合物溶解度低于10ug/ml且logP較大，通過脂質(zhì)處方或許可行的，但是隨著溶解度進一步降低，也是極富有挑戰(zhàn)性的。我們看到化合物處于左下角時，基本化合物已經(jīng)不再具有成藥性，溶解度極度的壓縮。

圖中，我們可以看到一些重合部分，具體采用何種手段，可能需要進一步的考量與抉擇，比如藥物的規(guī)格，公司平臺技術(shù)以及具體研究過程的困難等。

當(dāng)然，化合物體內(nèi)吸收的劑量無法滿足藥效所需要的量，其限制因素不僅僅只是源于化合物的溶解度，就如BCS分類系統(tǒng)不僅僅基于溶解度，還包括化合物的滲透性。當(dāng)化合物是因為在腸道不穩(wěn)定，或者肝臟首過效應(yīng)，或者p-糖蛋白等載體外排造成化合物生物利用度不足，可以需要通過其他手段。制劑研發(fā)人員更可能的是通過制劑手段去解決化合物在體內(nèi)的釋放，溶解，吸收問題，化合物吸收以后的分布，代謝，排泄，更多的可能依賴于合成同仁的化合物結(jié)構(gòu)改造了。

Lonza作為全球矚目的CDMO企業(yè)，自有其獨門秘方打造其商業(yè)帝國，在制劑技術(shù)上一定也有很多值得學(xué)習(xí)的地方。見賢思齊，在學(xué)習(xí)了其增溶策略地圖后，加入了一些個人的理解，可能會有理解不當(dāng)或者錯誤的地方，但也想著把其策略介紹給大家，以供大家學(xué)習(xí)與參考。學(xué)習(xí)不易，筆耕不輟亦不易，希望大家能多多點贊，轉(zhuǎn)發(fā)，后續(xù)接著分享有關(guān)固體分散體開發(fā)的技術(shù)內(nèi)容。

參考文獻(xiàn)：

1.Estimationof the a queous solubility I: Application to organic nonelectrolytes

2.Lonza：TechnologySelection for Bioavailability Enhancement

3.百度百科

4.2022年全球CDMO排名top10