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［摘要］ 肺部給藥系統(tǒng)具有起效快、療效好、同時減少不良反應等優(yōu)點，已成為一種倍受關注的給藥方式。在全球新型給藥系統(tǒng)藥物市場中，肺部吸入給藥系統(tǒng)占有極為重要的地位，特別是在慢性阻塞性肺病和哮喘等與呼吸道相關疾病的治療方面具有廣泛的臨床應用價值。本文將從吸入制劑的最新分類、美國FDA已上市產(chǎn)品情況和創(chuàng)新性產(chǎn)品研究進展等方面入手，對目前最新的吸入制劑進行綜述，為今后肺部吸入制劑的研發(fā)創(chuàng)新提供思路和啟發(fā)。

將特定藥物直接遞送至肺部或以肺部為媒介，藥物經(jīng)患者主動或被動吸入后實現(xiàn)局部或者系統(tǒng)疾病的治療統(tǒng)稱為肺部給藥系統(tǒng)（ ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ，ＰＤＤＳ） 。肺部給藥技術巧妙地結合氣溶膠技術與呼吸系統(tǒng)的解剖、生理、組織學特點，利用特定的給藥裝置，將氣溶膠形式（粉霧、氣霧、吸入霧狀液滴等） 的治療藥物經(jīng)呼吸道遞送至肺部。相比傳統(tǒng)的給藥方式，肺部給藥具有快速、高效、患者依從性好的優(yōu)勢。近年來，隨著空氣污染的日益加重、人口老齡化程度持續(xù)加深，致使呼吸系統(tǒng)疾病患病率不斷上升，肺部吸入給藥已成為一種倍受關注的給藥方式。本文就肺部給藥系統(tǒng)特點、吸入制劑的劑型分類、美國FDA已上市產(chǎn)品情況和代表性產(chǎn)品研究進展等進行綜述。

 

1肺部給藥系統(tǒng)特點

 

目前，作為非侵犯性藥物遞送技術的肺部給藥系統(tǒng)是治療肺部疾病最直接有效的給藥途徑，其對于肺部疾病來說是一種局部的給藥方式，能夠直接、快速地提高治療部位藥物濃度并降低系統(tǒng)濃度。而對于某些全身治療作用的藥物來說，因肺部肺泡數(shù)量眾多（約有３～４億個上皮細胞，總面積可達70 ～100ｍ２ ）［１］，毛細血管數(shù)量巨大，血流量豐富，且有高通透性的毛細血管分布在相鄰肺泡的2層上皮細胞膜之間，使藥物易通過肺泡表面快速吸收進入體循環(huán)，可以同時起到全身的治療作用［２］。

與口服給藥方式相比，肺部給藥吸收速度快、生物代謝酶分布集中、化學降解和酶降解反應較低，可減少蛋白質、多肽等大分子類藥物的降解，使藥物透過肺泡表面被快速吸收入血的同時保持其生物活性。而相比于注射給藥這種損傷性給藥方式，肺部給藥極大地提高了患者順應性，可適用于需進行長期治療的患者［３］。同時，肺部局部給藥因可直接把藥物遞送至肺部，從而廣泛應用于治療如哮喘或囊腫性纖維化等肺部疾?。郏矗?，這種靶向給藥方式直接遞送藥物至肺部，降低了藥物的給藥劑量和減少了全身給藥所帶來的不良反應。另外，正是由于肺部能迅速吸收藥物進入體循環(huán)，因而肺部吸入給藥制劑可實現(xiàn)淋巴靶向、局部靶向或全身吸收等多重作用［５-６］ 。Ｔｓｅｎｇ 等［７］ 通過發(fā)現(xiàn)經(jīng)表皮生長因子（ ｅｐｉ?ｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＥＧＦ）修飾后的肺部吸入納米?？芍鲃影邢駿GF受體表達過的腫瘤細胞，證明了吸入納米粒子可以穿越肺部到達腫瘤，并在腫瘤部位富集。

藥物在呼吸系統(tǒng)沉積形式及部位主要受微粒直徑的影響（見圖 １） ，直徑 ＞ 5.0μｍ 的微粒會因粒子間慣性碰擊而沉積在咽喉及上呼吸道位置；直徑在1.0～5.0μｍ 之間的微粒主要會以重力沉積形式到達呼吸道深部，沉積在氣管、支氣管和肺泡表面；直徑0.5～1.0μｍ 的粒子沉積于呼吸性細支氣管及肺泡壁；而直徑 ＜0.5μｍ 的粒子，通常有80％會因布朗運動隨氣流被呼出體外，基本無法在呼吸道沉積。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，直徑在1.0～3.0μｍ 的粒子在總粒子中占的比例越大，其在肺泡和細支氣管內(nèi)沉降率就越高，療效也就越好［２］。

 

 

2吸入制劑的分類及FDA已上市產(chǎn)品

 

吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于合適介質中，以氣溶膠或蒸汽形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑。處方中可能含有拋射劑、共溶劑、稀釋劑、抑菌劑、助溶劑和穩(wěn)定劑等，所用輔料應不影響呼吸道黏膜或纖毛的功能［８］。一直以來，關于吸入劑類別的劃分都存在諸多爭議，大部分人把吸入劑劃分為霧化吸入劑、定量吸入氣霧劑（ ｍｅｔｅｒｅｄ?ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ａｅｒｏｓｏｌ，ＭＤＩ） 、干粉吸入劑（ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌａｎｔ，ＤＰＩ） 和軟霧劑。也有少部分人根據(jù)其能量來源的不同，將用于臨床的吸入劑歸為噴霧劑、霧化液、定量吸入氣霧劑、干粉吸入劑、軟霧劑和揮散吸入劑。目前，《中華人民共和國藥典》2020年版最新征求意見稿中將吸入制劑劃分為氣霧劑、吸入粉霧劑、吸入噴霧劑、吸入液體制劑和可轉變蒸汽的制劑。值得注意的是，可轉變蒸汽的制劑首次被藥典定義與劃分，而吸入液體制劑還包括吸入溶液、吸入混懸液、吸入用濃溶液（需稀釋后使用的濃溶液） 、吸入用粉末（需溶解后使用的粉末）［１０］。為方便讀者能對目前FDA已上市（截至2020年4月9日）吸入制劑有更進一步的了解，筆者分別按照劑型分類對產(chǎn)品及所有輔料進行了規(guī)整總結（因篇幅有限，故有些僅陳列了近5年或近10年產(chǎn)品） 。

 

２.１ 吸入氣霧劑

 

吸入氣霧劑又稱MDI，系指含藥混懸液、乳液或溶液，與液化混合拋射劑或合適拋射劑共同裝封于具有一定壓力和定量閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的制劑。必要時可適當添加穩(wěn)定劑、增溶劑和共溶劑［８］ 。MDI具有穩(wěn)定性好、作用迅速和使用方便等優(yōu)點。該種制劑把藥物密封在耐壓容器中，與外界（如空氣等） 隔絕藥物，進而保證了藥物的穩(wěn)定性［９］。同時，其能通過定量閥門控制藥物劑量，具有定位和速效作用，并且價格便宜、裝置簡單易于攜帶。然而，MDI需要患者在藥物噴射的同時配合吸氣，噴射需在10～20s內(nèi)完成，即有必要對患者進行吸入與裝置啟動的協(xié)調一致的使用培訓。吸入氣霧劑的觸發(fā)也需要與患者的呼吸相配合，近50％ 的患者尤其是老人和兒童對裝置使用的協(xié)調性很差［１０］。另外，通常只有10％～20％ 噴出的藥物有效地沉積于肺部， 故藥物的傳遞效率較低［１１］。較重要的是，MDI處方中需加入拋射劑，這會帶來環(huán)境問題和可能使懸浮在拋射劑中的藥物晶體形成更大的絮狀物，進而影響藥物穩(wěn)定性和均一性。Ｆｅｒｇｕｓｏｎ 等［１２］ 應用共混懸技術提高定量吸入氣霧劑的穩(wěn)定性和均一性。為解決拋射劑會帶來環(huán)境污染的問題，1986年發(fā)布的《蒙特利爾協(xié)議》限定了含氟氯烷吸入氣霧劑的發(fā)展和應用。2006年之后，人們逐漸淘汰了普遍用作拋射劑但破壞大氣臭氧層的氟利昂，改用了不破壞臭氧層的四氯乙烷和四氟乙烷等進行替代［１３］。李丁等［１４］ 使用四氯乙烷替代氟利昂作為丙酸倍氯米松吸入氣霧劑中的拋射劑。意大利 Ｃｈｉｅｓｉ 公司研發(fā)的 Ｍｏｄｕｌｉｔｅ 專利技術亦采用氫氟烷（ ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒａｎｅ，ＨＦＡ）作為拋射劑。但這些替代劑會產(chǎn)生嚴重的溫室效應，環(huán)境問題仍然存在。所以解決拋射劑的環(huán)境問題，預計會是未來研發(fā)的重點［１５］。目前，吸入氣霧劑制劑研發(fā)的難點在于產(chǎn)品質量屬性影響因素很多，特別是對于混懸型氣霧劑。除了原輔料屬性、處方組成和用量等處方因素外，罐體特別是閥門和促動器影響也很大。此外，國內(nèi)的設備和技術比較落后，對于有些合適的內(nèi)容物處方，設備或工藝上難以實現(xiàn)，產(chǎn)業(yè)化困難。表 １ 對近10年FDA已上市吸入氣霧劑及目前吸入氣霧劑所用輔料進行了總結（ 在市產(chǎn)品共 13個） 。

 

 

２.２ 吸入粉霧劑

 

吸入粉霧劑又稱DPI，系指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合后，以泡囊、膠囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由用藥者吸入霧化藥物至肺部的制劑［８］。吸入粉霧劑是在定量吸入氣霧劑的基礎上，綜合粉體工學的知識而發(fā)展起來的一種新型制劑［１６］ 。1986年發(fā)布的《蒙特利爾協(xié)議》限定了含氟氯烷吸入粉霧劑的發(fā)展和應用，DPI作為有效的替代方式得以快速發(fā)展［１９］。吸入粉霧劑的藥物粉末進入體內(nèi)的動力來源于患者的自主吸氣或由患者吸氣而啟動裝置遞送藥物（ 如機械動力、電力等） ，故消除了協(xié)同困難［１７］。另外，其不使用拋射劑，避免了拋射劑對環(huán)境的破壞，不使用壓力容器又使得裝置簡單易用易攜帶，患者的順應性好［１８］，并且粉末制劑使蛋白質和多肽藥物不受溶解度的影響，穩(wěn)定性好，載藥量高。但因藥物為粉末，易發(fā)生吸潮，因而對所用包裝材料要求高［１９］。且吸入粉霧劑的效能、臨床有效性及吸入劑量不僅與處方及藥物本身性質有關，還與給藥裝置密切相關［２０］。其不同公司、不同品種的產(chǎn)品遞藥原理、裝置設計和使用方法完全不同，每個產(chǎn)品類似于一個新“劑型” ，易造成患者的使用困惑。

粒子與粒子、粒子與吸入裝置之間的氣動碰撞與摩擦關系是吸入粉霧劑開發(fā)的主要難點。一般微粒的空氣動力學直徑小于5μｍ，且有好的流動性，有利于吸入粉霧劑的精確定量和提高藥物的肺部遞送效率。通常改善粉末流動性的常用方法為把藥物與載體混合，如葡萄糖、乳糖以及新興的富馬酰基二酮哌嗪（ｆｕｍａｒｏｙｌ ｄｉｋｅｔｏｎｅ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ＦＤＫＰ）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＤＰＰＣ）或制成疏松聚集物。改變微粒的空氣動力學直徑的方法是把藥物微粉化，傳統(tǒng)微粉化為研磨粉碎，但這樣所制備的粒子電荷高，黏附性大。而傳統(tǒng)制備技術的不足促進了新技術的發(fā)展，如今研究最多且較為成熟的技術如超臨界流體技術、噴霧干燥、高重力控制沉淀法、冷凍干燥法等［２１］。李核成［２２］ 采用噴霧干燥技術制備硫酸特布他林干粉吸入劑，并進行處方工藝優(yōu)化，結果使所得吸入粉霧劑的空氣動力學粒徑均在1.70～1.90μｍ，重現(xiàn)性良好且性質優(yōu)異。Bi等［２３］利用冷凍干燥技術對胰島素脂質體進行微粉化提高干粉吸入劑的肺部沉積率，增加生物利用度。目前，F(xiàn)DA已上市（且在市）吸入粉霧劑品種共為24種，表2僅列出近5年產(chǎn)品及所有輔料。

 

 

２.３  吸入液體制劑與可轉變成蒸汽的制劑

 

吸入液體制劑系指供霧化器用的液體制劑，即通過霧化器產(chǎn)生連續(xù)供吸入用氣溶膠的乳液、混懸液或溶液，吸入液體制劑包括吸入溶液、吸入混懸液、吸入用溶液（需稀釋后使用的濃溶液）或吸入用粉末（需溶解后使用的粉末）［８］。其相比于口服制劑具有見效快、用量小、不良反應少等特點，且處方簡單，所用溶劑或分散介質通常為注射用水，常添加有等滲調節(jié)劑（氯化鈉） 、緩沖鹽（檸檬酸?檸檬酸鈉） 、金屬螯合劑［乙二胺四乙酸二鈉（ ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔａｔｅ，ＥＤＴＡ?２Ｎａ） ］ 、 ｐＨ 調節(jié)劑 （ 氫氧化鈉） 等［２４］，必要時可加入少量的乙醇或丙二醇增加藥物的溶解度。對于藥物水溶性較低而需要制備成吸入混懸液的，處方中通常需要加入適量的表面活性劑（如吐溫類）作為穩(wěn)定劑和分散劑［２２］。相較于氣霧劑、粉霧劑的單次給藥劑量較小，吸入液體給藥可以將含有藥物的懸浮液或溶液霧化成大劑量的小液滴，且不受患者呼吸行為的影響，適用范圍廣，兒童、老人都可以使用［１５］。目前，吸入液體給藥已廣泛應用在臨床上，用于此劑型的藥物除了傳統(tǒng)的平喘藥、抗生素、麻醉藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥外，也還有部分中藥制劑［２４］。

與氣霧劑和粉霧劑不同，處方因素對霧化吸入劑的影響較小，霧化器的霧化效率對其影響較大。傳統(tǒng)的吸入液體制劑不僅在霧化過程中容易二次暴露，造成患患和醫(yī)患之間的交叉污染［２５］，而且因霧化器體積的限制（局限在醫(yī)院使用） ，通常治療時間較長，患者依從性較低。而近年來，霧化器已逐漸向便攜化、智能化發(fā)展［２６］，且因在治療患有慢性阻塞性肺疾?。?ＣＯＰＤ） 、哮喘的老年人及兒童患者時，療效明顯優(yōu)于氣霧劑和粉霧劑，吸入液體制劑得到越來越廣泛的研究［１９］。霧化器類型較多，按照工作原理大致可分為噴射霧化器、超聲霧化器和振動篩霧化器等［２７］。噴射霧化器在相同的治療時間內(nèi)吸入的霧化量適宜，不易造成缺氧、嗆咳。霧化的顆粒也更細，可以深入下呼吸道的治療，現(xiàn)國內(nèi)臨床大多采用噴射霧化器。但其存在殘留體積大、噪音大的不足。與噴射霧化器不同，超聲霧化器的霧化過程不受患者呼吸行為的影響，還可根據(jù)患者的病情來調整霧滴大小和霧化速率等，但因超聲霧化可能會破壞蛋白質等生物大分子以及熱敏性藥物的結構，對于黏度較大的藥液以及微米混懸液霧化效果不佳、不良反應發(fā)生率較高等多方面的原因［２８］，現(xiàn)已基本被淘汰。相比于超聲式霧化器和噴射式霧化器，振動網(wǎng)霧化器能霧化小體積的劑量（最低到達0.5ｍＬ） ，且藥液殘留低，藥物利用率高，霧化過程中藥液溫度無顯著變化，更適于霧化生物大分子等穩(wěn)定性差的藥物［２９］，但技術復雜，需激光打孔，因而成本相對較高。隨著吸入治療在臨床上的應用日趨廣泛，針對各種不同需求的霧化器產(chǎn)品應運而生，目前已研究出智能霧化系統(tǒng)，該系統(tǒng)與振動型或噴氣型霧化器相連，可實現(xiàn)靶向與準確定量給藥［３０］。新研究的便攜手持式霧化吸入劑也有望與市場上的定量吸入氣霧劑、粉霧劑競爭［３１］。

可轉變成蒸汽的制劑系指可轉變成蒸汽的溶液、固體或混懸液制劑，通常是將其加入熱水中，產(chǎn)生供吸入用的蒸汽［８］。其不涉及使用其他輔料，目 前 FDA已上市的此類制劑共20個，新藥11個，仿制藥9個，其中新藥8個已撤市，仿制藥則全部處在撤市停產(chǎn)狀態(tài)。目前僅3個產(chǎn)品（商品名為活寧、優(yōu)寧、悅坦） 在市場流通，且此類制劑全部用于麻醉。表 ３ 對目前FDA已上市吸入液體制劑與可轉變成蒸汽的制劑關鍵信息進行了總結。

 

 

２.４　吸入噴霧劑

 

吸入噴霧劑是一種傳統(tǒng)的給藥方式，系指通過預定量或定量霧化器產(chǎn)生供吸入用氣溶膠的溶液、混懸液或乳液。使用時借助手動泵的壓力、超聲振動、高壓氣體或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，可使一定量的霧化液體以氣溶膠的形式在一次呼吸狀態(tài)下被吸入［８］。其既有霧化給藥的特點，又避免了使用拋射劑，成本較低、起效迅速、使用方便且安全可靠，但因噴出的霧滴較大而需要的藥液量大［３２］。目前，臨床應用較多的是鼻用噴霧劑。而本文討論的為肺部吸入給藥，所以對于鼻用噴霧劑并不過多論述。

吸入噴霧劑與吸入溶液所用的霧化器原理一樣，但設備較簡便易攜帶，在這里就不過多闡述。現(xiàn)今，我國也發(fā)揮了醫(yī)藥組方的優(yōu)勢，研發(fā)出種類較多、覆蓋范圍廣、療效確切、臨床應用方便、得到普遍認可的中藥噴霧劑，但仍面臨重大挑戰(zhàn)，如成分復雜、配方粗糙、質量標準不高、工藝受影響因素過多等［３３］ 。FDA已上市吸入噴霧劑見表 ４。

 

 

3吸入制劑最新研究進展

 

３.１ 適應證的拓展———以肺為通道作用全身產(chǎn)品

 

全球上市的吸入產(chǎn)品 80％ 以上均是起局部作用，主要用于支氣管哮喘和COPD的防治。截至2020年3月，已有3個在市產(chǎn)品（吸入粉霧劑） 是以肺為通道，通過肺泡表面進入體循環(huán)，起到全身治療作用。由 Ａｌｅｘｚａ 公司生產(chǎn)的洛沙平（ Ａｄａｓｕｖｅ，１０ ｍｇ） 是FDA批準的第一個采用吸入器給藥的治療存在激越癥狀的精神分裂癥和雙相情感障礙類藥物。它于2012年 12月21日批準上市，主要通過中樞多巴胺Ｄ２和５?羥色胺（５?ＨＴ２Ａ ）受體拮抗作用介導。其最大血漿濃度（Ｔｍａｘ）的中值時間為２ｍｉｎ，在給藥后最初2ｈ的暴露量（ＡＵＣ０ － ２ｈ ）為 ６６.７ｎｇ·ｈ·ｍＬ－１。因其吸收非常迅速，洛沙平的早期血漿濃度存在很大差異。服用后的平均血漿洛沙平濃度在臨床劑量范圍內(nèi)呈線性，ＡＵＣ０－２ｈ ，ＡＵＣｉｎ和Ｃｍａｘ呈劑量依賴性增加。有臨床試驗結果證明，在給藥２ｈ時間點及主要次要終點，與安慰劑對照組患者相比，Ａｄａｓｕｖｅ 顯著地減少了躁動癥發(fā)病次數(shù)，差異具有統(tǒng)計學意義，從而達到主要觀察終點［３４］。也有研究顯示，Ａｄａ?ｓｕｖｅ 給藥10ｍｉｎ后，激動癥患者發(fā)病次數(shù)就顯著降低。另外，本品為未加其他輔料的制劑，其關鍵在吸入器的使用（通過加熱使藥物升華后再形成冷凝氣溶膠） 。Ａｄａｓｕｖｅ 以其使用方便、效果顯著、吸收迅速等優(yōu)勢為吸入給藥治療精神疾病打開了一條新路徑。但洛沙平可能引起支氣管痙攣、哮喘或 COPD 患者呼吸窘迫或心搏驟停，因此，該處方藥目前只能在部分醫(yī)療保健機構中使用［３５］ 。2020年２月，由兆科藥業(yè)（合肥）有限公司申辦了其在國內(nèi)的臨床試驗。

全球首個吸入胰島素（商品名 Ｅｘｕｂｅｒａ）由輝瑞公司開發(fā)，于2006年１月26日獲美國FDA批準，但由于產(chǎn)品本身設計不被患者接受以及臨床上存在諸多的安全性擔憂，上市后銷售業(yè)績欠佳，于是在2008年退出市場。繼 Ｅｘｕｂｅｒａ 撤市之后，2008年諾和諾德和禮來公司分別宣布終止開發(fā)其已處于Ⅲ期臨床研究的速效吸入胰島素產(chǎn)品ＡＥＲｘｉＤＭＳ和胰島素吸入粉霧劑ＡＩＲ的開發(fā)［３５］ 。Ａｆｒｅｚｚａ 是一種人造速效吸入式胰島素，由 Ｍａｎｎｋｉｎｄ 公司開發(fā)，在經(jīng)歷了2次 FDA拒絕之后，充分分析了 Ｅｘｕｂｅｒａ 失敗的原因并基于其問題進行了改進，Ａｆｒｅｚｚａ 終于在2014年6月獲得FDA批準上市。Ａｆｒｅｚｚａ 在吸入后與肺表面接觸迅速吸收而起作用，用于控制糖尿病成人患者的高血糖（具體為通過刺激骨骼肌和脂肪的外周葡萄糖攝取，并通過抑制肝葡萄糖生成來降低血糖水平） 。它已被證實可以幫助控制１型和２型糖尿病患者的血糖水平。其給藥后12～15ｍｉｎ即達血藥峰濃度，消除半衰期為28～29ｍｉｎ，全身胰島素暴露時間為 180ｍｉｎ，顯著短于皮下注射給藥的６ｈ，相對生物利用度為21％ ～30％ 。因起效快，該制劑可于餐前或餐后20ｍｉｎ 內(nèi)給藥［３１］。臨床試驗證明，對于治療１型糖尿病，用 Ａｆｒｅｚｚａ 進行治療后糖化血紅蛋白（ ＨｂＡ１ｃ）平均降低，符合預先規(guī)定的0.４％ 的劣效邊緣。而與門冬胰島素相比，Ａｆｒｅｚｚａ提供的ＨｂＡ１ｃ減少較少，且差異具有統(tǒng)計學意義。

對于治療２型糖尿病，口服降糖藥物血糖控制不佳的患者使用 Ａｆｒｅｚｚａ 治療24周， ＨｂＡ１ｃ 水平下降0.4％ ，餐后血糖水平和波動分別降低 43％ 和56％ 。使用胰島素（聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥） 血糖控制不佳的患者隨機接受治療，吸入胰島素組ＨｂＡ１ｃ下降幅度不劣于預混胰島素組，吸入胰島素降糖作用不及皮下注射胰島素，但嚴重低血糖發(fā)生率少，體重增加少于皮下注射胰島素。因此，Ａｆｒｅｚｚａ提供了更容易接受的胰島素使用方式、更少的體重增加、更低的低血糖風險和更大的適應患者不同生活方式的可能性。另外，在制劑制備方面，其采用了新型輔料無毒性ＦＤＫＰ，利用其在微酸的介質中能通過氫鍵結合自組裝成粒徑2～5μｍ 的高內(nèi)部孔隙率微球的特點，制備成微晶粒（平均直徑２.５μｍ，略顯酸性），然后把胰島素粉加入至ＦＤＫＰ微球溶液中，使胰島素吸附在ＦＤＫＰ顆粒上，再經(jīng)冷凍干燥，制成吸入粉霧劑［３６］，并且其吸入器體積小，易于使用和攜帶，但在哮喘或慢性阻塞性肺病患者中可引起急性支氣管痙攣。

Ｉｎｂｒｉｊａ從最初被拒到2018年12月2日獲得批準，前后經(jīng)歷了長達11年之久，該藥的獲批是帕金森病治療領域的一個重大進展。它是首個獲ＦＤＡ 批準的用于治療帕金森病的吸入式藥物。目 前，左旋多巴是帕金森病治療的“黃金標準” ，其作用機制為左旋多巴穿過血腦屏障，進入中樞后轉變?yōu)槎喟桶罚ǎ洌铮穑幔恚椋睿?，ＤＡ），補充紋狀體中ＤＡ的不足，而產(chǎn)生抗帕金森病的作用。Ｉｎｂｒｉｊａ利用了Ａｃｏｒｄａ公司專有的ＡＲＣＵＳ 平臺開發(fā)，旨在向患者肺部提供精確劑量的左旋多巴干粉制劑。其制備方法為把ＤＰＰＣ的溶解液（溶于乙醇中）和左旋多巴（加氯化鈉）的水溶液混合后（攪拌至溶液澄清且無懸浮物）進行噴霧干燥，制得干粉顆粒［３７］ 。Ｉｎｂｒｉｊａ 單次給藥84ｍｇ，消除半衰期（ ｔ１／２ ）為 ２.３ｈ，血漿平均達峰時間（Ｔｍａｘ）約為 ０.５ｈ（范圍為0.17～2.00ｈ） 。在禁食的健康志愿者中，與左旋多巴速釋口服片劑相比，其生物利用度約為70％ ，表觀分布體積為168Ｌ。左旋多巴主要被多巴脫羧酶脫羧和兒茶酚氧甲基轉移酶的氧甲基化（ ＣＯＭＴ）代謝。在口服的情況下，藥物會先通過腸胃吸收再到達大腦，所以起效過程會有變化。而吸入式治療可以通過肺部進入身體，直達大腦，繞過了消化系統(tǒng)。目前，已經(jīng)有臨床試驗評估了 Ｉｎｂｒｉｊａ 對輕度至中度帕金森病患者經(jīng)歷ＯＦＦ期的有效性的Ⅲ期臨床關鍵試驗（一項為期12周、隨機、安慰劑對照的雙盲研究） 。結果顯示，試驗符合其主要終點，患者在第12周隨訪時顯示運動功能在統(tǒng)計學上發(fā)生顯著改善，通過統(tǒng)一帕金森病評定量表（ＵＰＤＲＳ）第Ⅲ部分來衡量， Ｉｎｂｒｉｊａ 給藥84ｍｇ（ｎ＝114）與安慰劑（ｎ＝112）相比，給藥后30ｍｉｎ 兩者的數(shù)值分別為－9.83分和－5.91分（Ｐ＝0.009）。此外，Ｉｎｂｒｉｊａ還開展了一項Ⅲ期長期、主動控制、隨 機、開放標簽研究（ ｎ＝398） ，評估了１年內(nèi)的藥物安全性和耐受性。該研究顯示，Ｉｎｂｒｉｊａ組患者和觀察組患者的一秒用力呼氣容積（ ＦＥＶ１ ）的平均降低幅度相同（ -0.1Ｌ） ［３８］。

 

３.２  技術上的發(fā)展———突破產(chǎn)品超復雜制劑阿米卡星脂質體懸浮液

 

于 2018年9月18日獲批上市的 Ａｒｉｋａｙｃｅ®（相當于硫酸阿米卡星623ｍｇ·8.4ｍＬ），使用由ＰＡＲＩ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ生產(chǎn)的ｅＦｌｏｗ 霧化系統(tǒng)進行ｑｄ給藥，用于治療鳥型分枝桿菌導致的非結核分枝桿菌肺病。這是美國第一種專門用于治療此肺病的方法。該產(chǎn)品使用電荷中性脂質體將阿米卡星直接送到肺部。在肺部藥物會被ＮＴＭ感染的肺巨噬細胞所吸收，延長了阿米卡星在肺部的釋放，同時減少了全身暴露，從而降低了全身毒性，直接與靜脈注射阿米卡星形成了差異化的優(yōu)勢。此前，ＦＤＡ已授予Ａｒｉｋａｙｃｅ孤兒藥資格、突破性藥物資格以及合格傳染病產(chǎn)品（ＱＩＤＰ）資格。其作用機制是通過結合30Ｓ核糖體亞單位來破壞和抑制靶細菌中的蛋白質合成。其藥動學特點為患者在接受吸入治療3個月后，平均血清ＡＵＣ０－24值為23.5μｇ·ｈ·ｍＬ －1（范圍8.0～46.5μｇ·ｈ·ｍＬ－１，ｎ ＝12 ） ，平均血清Ｃｍａｘ 為2.8μｇ·ｍＬ－１ （范圍1.0～4.4μｇ·ｍＬ－１，ｎ ＝12） 。Ｃｍａｘ和ＡＵＣ０－24值低于平均值（76μｇ·ｍＬ－１ 和154μｇ·ｈ·ｍＬ－１ ） 。血清中阿米卡星的蛋白結合率 ≤ 10％ 。表觀血清半衰期為5.9～ 19.5ｈ。全身吸收的阿米卡星主要通過腎小球濾過消除，未被吸收的可能主要通過細胞更新和排痰來消除［３９］。最值得注意的是，一直以來脂質體產(chǎn)品就以高技術門檻被列入經(jīng)典的復雜制劑，雖然已有十幾個脂質體產(chǎn)品上市，但均為注射制劑。另外，在吸入制劑方面，大劑量抗菌藥幾乎沒有上市產(chǎn)品，而Ａｒｉｋａｙｃｅ的上市瞬間填補了這些方面空白。其制備方法為，在勻速攪拌下將溶解在乙醇中的脂質ＤＰＰＣ、膽固醇以一定流量注入到溶解在 0.9％ 氯化鈉溶液中的阿米卡星溶液中形成脂質體，接著將所產(chǎn)生的懸浮液用中空纖維筒進行透濾以除去乙醇和未包埋的阿米卡星，濃縮懸浮液至一定體積［４０］。目前，Ａｒｉｋａｙｃｅ安全性和有效性在隨機對照臨床試驗中得到證實，其中患者被隨機分配到2個治療組之一，一組患者接受Ａｒｉｋａｙｃｅ加上多藥抗菌方案，而另一組患者單獨接受多藥抗菌方案。到治療的第 6個月，29％ 接受Ａｒｉｋａｙｃｅ治療的患者連續(xù)3個月在痰培養(yǎng)中沒有分枝桿菌生長，而未接受Ａｒｉｋａｙｃｅ治療的患者僅為9％ ，差異顯著。

 

３.３ 制劑的持續(xù)發(fā)展———代表性在研產(chǎn)品

 

目前，已有多種吸入產(chǎn)品在研，以下筆者選出較具代表性的ＭＲＴ５００５和ＰＵＲ１９００在研產(chǎn)品進行簡單介紹。Ｔｒａｎｓｌａｔｅ Ｂｉｏ公司在研的用于治療肺部囊性纖維化的ｍＲＮＡ 產(chǎn)品 ＭＲＴ５００５是作為第一次評估ｍＲＮＡ療法治療遺傳性疾病的潛力藥物，其為編碼完整囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)因子（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍ?ｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ，ＣＦＴＲ）蛋白的ｍＲＮＡ，患者可通過手持式霧化器吸入，使ｍＲＮＡ進入肺上皮細胞，進而翻譯產(chǎn)生功能性ＣＦＴＲ蛋白，減輕或治愈因ＣＦＴＲ蛋白功能異常引起的癥狀。另外，此種產(chǎn)品采用的是ＭＲＴＴＭ平臺技術，該技術平臺生產(chǎn)ｍＲＮＡ產(chǎn)品的過程包括使用未修飾的堿基及進一步的序列優(yōu)化合成表達目的蛋白的ｍＲＮＡ，如在ｍＲＮＡ的 ５’ 端和 ３’ 端加入非翻譯區(qū)（ＵＴＲ），以改善ｍＲＮＡ在細胞內(nèi)的穩(wěn)定性和翻譯效率。將ｍＲＮＡ包裝入遞送載體中，如將ｍＲＮＡ包裝入脂質納米粒（ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏ?ｐａｒｔｉｃｌｅ，ＬＮＰ）中，此平臺產(chǎn)品穩(wěn)定性好、免疫原性低。目前，Ｔｒａｎｓｌａｔｅ Ｂｉｏ 公司正在進行 ＭＲＴ５００５的雙盲、安慰劑對照的Ⅰ／Ⅱ期臨床試驗（ ＮＣＴ０３３７５０４７ ） 。針對ＭＲＴ５００５，Ｔｒａｎｓｌａｔｅ Ｂｉｏ公司也遞交了涉及 ｍＲＮＡ活性成分、遞送載體、ｍＲＮＡ與載體的組合物及使用這些組合物的方法等。

獲美國ＦＤＡ授予孤兒藥資格的ＰＵＲ１９００（伊曲康唑）是正在研發(fā)的第一個吸入性的抗真菌藥物，其用于治療囊性纖維化及抗真菌感染，于2020年 1月30日獲得ＦＤＡ“快速通道”認證。ＰＵＲ１９００的制備工藝采用了 Ｐｕｌｍａｔｒｉｘ 公司專有的ｉＳＰＥＲＳＥＴＭ技術干粉傳遞平臺（吸入性小顆粒極易吸入和放出） ，可使藥物ＰＵＲ１９００達到局部濃度最大化并以此減少全身性不良反應，提高肺部靶向治療，克服了口服藥物生物利用度低的難題，減少了藥物間的相互作用。在治療肺部的囊性纖維化及抗真菌感染方面有很好的治療前景。Ｐｕｌｍａｔｒｉｘ公司出具的臨床前數(shù)據(jù)顯示，在體外研究中，ＰＵＲ１９００對煙曲霉菌、病原體引起的囊性纖維化及肺部感染有顯著療效；在大鼠體內(nèi)ＰＵＲ１９００則表現(xiàn)出肺部的高濃度以及低暴露值，體內(nèi)藥物代謝半衰期較長，具有長期療效。目前正在對其進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究招募患者，以評估Ｐｕｌｍａｚｏｌｅ對變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病（ＡＢＰＡ）哮喘患者的安全性、耐受性、肺功能和生物標志物反應。為了使讀者能對目前吸入制劑的發(fā)展趨勢及進展有更進一步的了解，表 ５ 列舉了較具代表性產(chǎn)品。

 

 

4 吸入制劑研發(fā)趨勢

 

４.１　緩釋吸入劑將成研發(fā)熱點

 

肺吸入給藥是除口服、注射給藥外另一種更具吸引力的給藥途徑。從作用時長來看，藥物在肺部消除快速，半衰期短。目前關于肺部給藥臨床研究顯示，由于肺部獨特的生理特點（較大的血流量與豐富的毛細血管） ，大多需多次給藥，患者依從性差。因而需開發(fā)能夠提高藥物療效、 提高藥物使用順應性的肺部緩釋制劑［４１］。其可避免肺部巨噬細胞的清除，在肺部駐留數(shù)周的納米制劑（其保證不被呼出的機制是納米粒團聚至微米級的團聚體后再被吸入）就是非常有潛力的肺部緩釋載體［４２］。肺部給藥納米載體主要有納米脂質體、納米膠束、固體脂質納米粒、微球、納米晶、納米乳等。其中，納米脂質體是目前研究較多的肺部給藥系統(tǒng)。肺泡表面的表面活性物質主要成分是二棕櫚酰磷脂酰膽堿的磷脂，而脂質體膜材的主要成分也為磷脂，因此脂質體與肺泡生物相容性好、給藥后不易引發(fā)毒性反應和免疫反應［４３］；藥物包封于脂質體中不僅能降低藥物對肺的刺激、損傷，也能降低對肺黏膜纖毛的毒性和藥物的消除速率。近年來，許多藥物用脂質體作為肺部給藥的緩釋載體， Ｓｈａｈ等［４４］用飽和的大豆磷脂酰甘油和硬脂酰胺制備了 ２ 種阿米卡星脂質體（ＡＭＫ１ 和 ＡＭＫ２） ，大鼠肺部吸入阿米卡星脂質體后的有效部位沉積量（ＦＰＦ）數(shù)據(jù)結果顯示，制備的脂質體具有較好的體內(nèi)緩釋效果。納米膠束是在水環(huán)境中由兩親性嵌段共聚物自組裝形成的納米輸送系統(tǒng)，尺寸一般為10～100ｎｍ，在肺部緩釋的應用主要基于其較小的粒徑和親水性的外殼。膠束較小的粒徑可以避免肺巨噬細胞的攝取，因此延長了在肺部的作用時間。親水性的外殼可減少膠束與單核吞噬細胞系統(tǒng)（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ， ＭＰＳ ） 間的相互作用，避免被ＭＰＳ大量攝取。多種兩親性材料可以用于制備聚合物膠束，疏水部分可以由磷脂或疏水性聚合物形成，而親水外殼常用ＦＤＡ批準的輔料聚乙二醇（ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）或聚氧乙烯（ ｐｏｌｙｅｔｈ?ｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ，ＰＥＯ） 。Ｇｉｌｌ 等［４５］制備了載紫杉醇ＰＥＧ?二硬脂酰磷脂酰乙醇胺膠束，體外釋放延長至8ｈ，大鼠肺部給藥后進行研究，與聚氧乙烯蓖麻油和乙醇助溶的紫杉醇制劑相比較，具有更好的肺部駐留；固體脂質納米粒是20世紀90年代初發(fā)展起來的新一代亞微粒給藥系統(tǒng)，其結合了脂類的生物相容性以及納米粒子的工業(yè)化可能性。目前，如強的松、地西泮已被用于固體脂質納米粒的肺部給藥的應用［４６］。體外也有研究結果表明，載藥的固體脂質納米?？梢栽?ｄ 至7周內(nèi)不斷釋放。作為治療單核巨噬細胞系統(tǒng)疾病的載體，其在肺部給藥系統(tǒng)的應用具有良好的前景；微球是指均勻的球體構成的聚合物基質，已被不同靶向給藥方式利用。生物可降解的聚合物納米微球作為肺部控釋給藥載體近年來得到了廣泛關注。與脂質體相比，微球具有在體內(nèi)和體外的更穩(wěn)定物理化學行為，并可以達成緩釋效果，具有較好的藥理學活性，有利于將藥物遞送到肺部；納米混懸劑是一種純藥物納米顆粒的亞微細粒膠態(tài)分散體，以表面活性劑為增溶劑，其可提高靶細胞內(nèi)的藥物濃度、降低全身性藥物濃度而減少藥物的潛在毒性［４７］。

 

４.２　吸入粉霧劑會成為主流劑型

 

從劑型研發(fā)選擇來看，當前傳統(tǒng)藥物劑型同質化競爭嚴重，利潤大幅下降。近幾十年來，吸入粉霧劑不斷發(fā)展，新的處方及裝置設計得以不斷應用。有研究機構ＩＱＶＩＡ通過分析2013—2019年全球吸入制劑劑型趨勢變化得出，在全球各劑型銷售金額中，氣霧劑占32％ ，粉霧劑占46％ ，霧化溶液占22％ ，粉霧劑的銷售金額最大。相信在不久的將來，ＤＰＩ終將取代ＭＤＩ，成為治療呼吸系統(tǒng)疾病的主流劑型。另外，因近年來生物制藥及基因工程技術取得了長足發(fā)展，出現(xiàn)了大量的多肽和蛋白質類大分子藥物。此類大分子藥物膜透性差、水溶性強、在胃腸道內(nèi)易酶解失活、穩(wěn)定性差、體內(nèi)半衰期較短，當前大部分都是通過注射給藥。而眾所周知，粉霧吸入方式可有效增加多肽蛋白質類藥物的穩(wěn)定性，提高其生物利用度。隨著對這類大分子藥物肺部給藥載體及其吸收機制的深入研究［４８］，粉霧吸入劑必將迎來更為廣闊的發(fā)展空間。

 

４.３　通過肺部給藥的方式治療全身系統(tǒng)疾病

 

從治療領域來看，多年以來呼吸系統(tǒng)疾病中的ＣＯＰＤ和哮喘一直都是吸入劑創(chuàng)新制劑最熱門的疾病領域。 而近年來，雖然其應用范圍有了一定的擴展，但主要還是集中在肺部局部作用的適應證增加，如肺部囊性纖維化等。對于未來吸入制劑治療領域的發(fā)展，利用嗅區(qū)通道使藥物直接進入大腦的特點開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向性給藥制劑不失為重要的研究方向，例如可用于阿爾茨海默病、戒毒以及減肥等相關疾病的治療；吸入給藥治療呼吸道腫瘤也是極具發(fā)展前景的領域，如常用來作為腫瘤藥物的基因／ 核酸藥物；吸入給藥與靜脈給藥相比，在呼吸系統(tǒng)疾病治療方面具有更可靠的療效，且不良反應更小。另外，有報告指出，眾人看來非常小眾的麻醉吸入劑市場， 于2013—2018年全球銷售額約13億美元，且目前外科手術越來越多地采用吸入麻醉藥來誘導和維持全身麻醉，這將促進行業(yè)增長，所以2025年吸入麻醉市場預計將超過19億美元，2019—2025年的增長率預計將達到5.4％ 。所以，吸入性麻醉也極可能成為未來吸入創(chuàng)新制劑的研究熱點；當然，開發(fā)能獲得高達7年市場獨占期的罕見病新藥肯定也是社會發(fā)展方向；隨著近幾年流感在世界范圍內(nèi)的暴發(fā)和流行，特別是2020年新型冠狀病毒肺炎疫情的暴發(fā)，抗流感藥物吸入制劑亦是一個重要研究方向，目 前，已經(jīng)有研究證明Ｒｅｌｅｎｚａ® （扎那米韋吸入劑）對其有一定的治療作用，并且也有日本新型冠狀病毒肺炎患者在使用哮喘藥物（吸入環(huán)索奈德藥物） 后肺炎癥狀減輕。

 

5展望

 

因其獨特的給藥途徑和優(yōu)勢，吸入給藥成為除口服和注射給藥的一種非常重要的治療方法，目前已在全球市場上有了較為廣泛的應用。近年來，隨著吸入藥物市場的擴大和人們對呼吸道及有關生理結構認識的不斷加深、不同劑型的不斷更新發(fā)展、藥物作用機制的不斷明確，吸入給藥系統(tǒng)已取得了長足的發(fā)展，很多吸入新藥也在積極的研究中，相信在不久的將來，會有更多長效吸入制劑成功上市，造福于世界。