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活性成分的不同特性會(huì)影響制劑配方設(shè)計(jì)和開發(fā)決策。

原料藥的工藝開發(fā)與生產(chǎn)理論上與使用該API制成制劑的藥物開發(fā)過(guò)程是兩個(gè)獨(dú)立的階段。在制劑開發(fā)前，必須生產(chǎn)穩(wěn)定且適合的原料藥使其可以用作藥物開發(fā)，因此在制劑開發(fā)前，原料藥的生產(chǎn)工藝是已經(jīng)確定的。對(duì)于某些制劑而言，在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，也需要考慮制劑開發(fā)中配方設(shè)計(jì)的因素，以確保在最終制劑開發(fā)生產(chǎn)工藝中的最優(yōu)生產(chǎn)工藝。

原料藥生產(chǎn)通常會(huì)在最后一步對(duì)藥物進(jìn)行重結(jié)晶，以提高樣品的整體純度并從原料藥加工中去除雜質(zhì)。除提升純度外，這個(gè)步驟中還需要控制的最重要參數(shù)是粒度分布和晶型，這些可以優(yōu)化藥物產(chǎn)品制劑加工中的原料藥特性。

01結(jié)晶和粒度控制

結(jié)晶是指溶解或熔融狀態(tài)下的非結(jié)晶態(tài)分子向結(jié)晶態(tài)的演變。結(jié)晶過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題包括晶核的形成、重復(fù)單元之間的堆疊以及結(jié)晶條件對(duì)晶體形狀的影響等。從溶液中結(jié)晶可以被認(rèn)為是一個(gè)兩步過(guò)程，第一步是新晶體的相分離或“誕生”，第二步是晶體的長(zhǎng)大，這兩個(gè)過(guò)程分別稱為成核和晶體生長(zhǎng)。不同晶體生長(zhǎng)速度和次級(jí)核產(chǎn)生的比率將決定顆粒數(shù)量和尺寸，從而決定原料藥粒度分布。

完成結(jié)晶后，可以進(jìn)一步攪拌以使晶體老化，有時(shí)還可以粉碎晶體，例如通過(guò)劇烈攪拌。在后續(xù)步驟中還可以通過(guò)對(duì)原料藥濕磨和干磨、篩分和微粉化等進(jìn)行粒度控制。由于會(huì)產(chǎn)生大量能量，研磨和微粉化也會(huì)導(dǎo)致原料藥熔化或部分甚至全部轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型。

通過(guò)篩選最佳條件，可以在實(shí)驗(yàn)室中快速完成溶解度和成核溫度的測(cè)定。圖1展示了一種結(jié)晶實(shí)驗(yàn)裝置，該裝置由四個(gè)獨(dú)立的區(qū)域組成，其中溫度可以控制在0到100℃之間。

 圖1：平行結(jié)晶儀

粒度對(duì)粉末的體積特性也有重要影響，例如堆積密度和振實(shí)密度、流動(dòng)性、內(nèi)聚力、潤(rùn)濕性等。藥物粉末能夠自由流入和流出儲(chǔ)存容器、壓片機(jī)和膠囊的料斗填充劑，以達(dá)到均勻的片劑或膠囊重量。

02晶體習(xí)性和物理性質(zhì)

晶胞在生長(zhǎng)過(guò)程中，由于在不同的結(jié)晶條件下的優(yōu)先生長(zhǎng)面不相同，所以同一晶型的物質(zhì)可以有多種不同形狀的結(jié)晶，如常見的針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶、柱狀結(jié)晶等，通常，結(jié)晶的外觀形態(tài)被稱為晶癖。晶體的形態(tài)很重要，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)影響藥物在制劑中輔料混合物中的均勻分布。

 圖2：同一藥物不同晶癖

晶體的形態(tài)會(huì)影響穩(wěn)定性、流動(dòng)性、懸浮性、堆積、密度、壓實(shí)度等。因此，通過(guò)改變藥物的晶體習(xí)性來(lái)優(yōu)化晶體特性似乎是一種改變藥物生物利用度的替代方法。如果晶體形態(tài)是均質(zhì)的，則篩選或篩分原料藥以獲得均勻的粒徑更容易。盡管具有不同晶體形態(tài)的藥物的整體生物利用度可能沒(méi)有顯著差異，但它可能會(huì)影響難溶性藥物在溶液或胃腸道介質(zhì)中溶解的速率。

有充分證據(jù)表明，晶癖與粒徑對(duì)溶解速率有重要影響：暴露于溶劑的表面積越大，顆粒的溶解速率越高。粒徑也影響以固體口服劑型配制的強(qiáng)效藥物劑量的均勻性。很多制藥企業(yè)已經(jīng)考慮使用控制藥物結(jié)晶的方法來(lái)生產(chǎn)具有明確粒度分布的高純度粉末。特別是產(chǎn)生亞微米大小范圍的結(jié)晶粒子，以顯著增加表面積，提高藥物溶解和生物利用度。

03多晶型控制

多晶型的控制非常重要，因?yàn)椴煌亩嗑途哂胁煌木я苯Y(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)、這些區(qū)別會(huì)對(duì)處方工藝造成影響。因?yàn)椴煌嗑途哂胁煌木Ц窈妥杂赡?，這將影響它們的轉(zhuǎn)化關(guān)系、穩(wěn)定性以及制劑工藝中的條件控制等。同時(shí)，多晶型對(duì)藥物最重要的影響是可以改變藥物的生物利用度，尤其是當(dāng)藥物API溶解度較差時(shí)。

常規(guī)用于晶型控制的方法是X射線粉末衍射法、差示掃描量熱法 （DSC）、拉曼光譜法，最重要的是PXRD（參見圖3）。PXRD是用于晶型鑒別或定量控制最有效的方法。

 圖3：同一藥物不同晶型的PXRD圖譜

結(jié)語(yǔ)

API的關(guān)鍵特性是原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的重要考慮因素，固態(tài)測(cè)試是原料藥晶型和粒度研究的基礎(chǔ)。新陽(yáng)唯康專注于藥物固態(tài)研究，擁有先進(jìn)的儀器設(shè)備，包括可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物制劑中的API粒度及其分布、晶型實(shí)現(xiàn)精確分析。憑借豐富的晶型研究經(jīng)驗(yàn)，將晶型研究與藥物研發(fā)設(shè)計(jì)專家聚集在一起，打破原料藥晶型和制劑開發(fā)之間的溝通鴻溝，將有助于解決關(guān)鍵問(wèn)題，同時(shí)降低成本和節(jié)省時(shí)間，為您的藥物早日上市提供助力。