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我國對于新藥概念的認(rèn)知，經(jīng)歷了不同的階段，也反映出醫(yī)藥行業(yè)的日益成熟：

● 1984年的《藥品管理法》關(guān)于新藥的含義，是指我國未生產(chǎn)的藥品，增加新的適應(yīng)癥、改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。

● 2002《藥品管理法實(shí)施條例》中，“新藥，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”。

● 2015年印發(fā)的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品器械審評審批制度的意見》規(guī)定，“新藥，是指未曾在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。

● 2016年，《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案》將藥物注冊進(jìn)一步細(xì)分。

“新藥”的行政概念和監(jiān)管要求會(huì)隨市場需求變化，但是科學(xué)領(lǐng)域，或許存在一個(gè)相對穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)。某種程度上說，藥物與人體相互作用的本質(zhì)，才是定義“新藥”的標(biāo)準(zhǔn)。

創(chuàng)新藥是指從靶點(diǎn)驗(yàn)證、候選藥物確定和優(yōu)化、臨床前藥理毒理等安全性數(shù)據(jù)、臨床概念驗(yàn)證以及驗(yàn)證性試驗(yàn)都沒有直接數(shù)據(jù)證明對人體安全有效的藥物。進(jìn)行注冊審批時(shí)，這類需要提供完整的安全性有效性證據(jù)。一個(gè)創(chuàng)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市一般需要15年左右的時(shí)間和數(shù)億美金。

Me too、me better、me wrose都是屬于Fast fallow研發(fā)策略的一種結(jié)果，是在first in class藥物靶點(diǎn)和機(jī)制的基礎(chǔ)上，通過結(jié)構(gòu)改造或者修飾，避開了first in class藥物的專利研究出來的。根據(jù)CDE 2020年頒布的《藥品注冊管理辦法》注冊分類，一般按照1類創(chuàng)新藥申報(bào)，具有5年的市場獨(dú)占期。在FDA，一般按照505b(1)申請途徑。

如果一個(gè)藥具有更顯著的療效就有機(jī)會(huì)成為me better藥物，也并不一定要通過與原研藥進(jìn)行頭對頭PK才能獲批上市，要在原研藥物已經(jīng)上市并被納入該適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)治療后，才會(huì)被要求以原研藥作為對照組進(jìn)行PK，進(jìn)行療效對比。

之前信達(dá)PD-1出海，F(xiàn)DA的意見之一就以PD-1聯(lián)合化療在美國已經(jīng)是肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但信達(dá)的臨床數(shù)據(jù)是參考國內(nèi)的指南治療情況，沒有和已上市的PD-1進(jìn)行頭對頭得出的，而不被允許在美上市。

當(dāng)一個(gè)藥物在me too泛濫，市場競爭比較激烈的時(shí)候，有優(yōu)勢的“頭對頭”試驗(yàn)更有機(jī)會(huì)獲得監(jiān)管部門和市場的青睞。但是，收益和風(fēng)險(xiǎn)總是并存，“頭對頭”試驗(yàn)需要購買已經(jīng)上市的對照藥，這是一筆巨大的支出。

比如，百濟(jì)的百悅澤和伊布替尼做“頭對頭”試驗(yàn)，伊布替尼當(dāng)時(shí)針對慢性淋巴細(xì)胞白血病的適應(yīng)證在美國的定價(jià)是12萬美元/年，即接近80萬元/年。這個(gè)適應(yīng)證的患者需要持續(xù)用藥幾年，而且一個(gè)“頭對頭”的三期的臨床，一般需要入組幾百個(gè)患者，加起來將是一筆巨大的支出。而一旦失敗，將會(huì)在市場失去地位。

如果一個(gè)藥還沒有同類藥進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療，或者上市的數(shù)量較少時(shí)，更多的企業(yè)會(huì)選擇不做“頭對頭”試驗(yàn)這種的更加穩(wěn)健的策略，而是參考已有的臨床設(shè)計(jì)，通過推動(dòng)臨床研發(fā)速度來搶得市場頭籌。因此，目前國內(nèi)的臨床推動(dòng)進(jìn)度，就成了衡量沒有商業(yè)化能力的Biotech的業(yè)績指標(biāo)之一。

對于一些臨床開展和推動(dòng)較慢的同靶點(diǎn)藥物，不說后面搶占市場份額、醫(yī)保談判不容易，就算是在臨床入組階段，也不容易找到合適的患者。這是因?yàn)?，部分患者已?jīng)參加過同類藥的臨床試驗(yàn)，或者已經(jīng)使用過同類已上市的藥物，而在已經(jīng)有療效確定的藥物已上市，甚至已經(jīng)全線治療進(jìn)入醫(yī)保的情況下，研究者會(huì)認(rèn)為參加這個(gè)臨床試驗(yàn)對于患者受益風(fēng)險(xiǎn)比較小，進(jìn)而選擇已有治療藥物或者其他治療方案。

這種情況下，如果企業(yè)的研究方案還和已經(jīng)上市的藥物一樣，就會(huì)缺乏競爭，除非企業(yè)能夠設(shè)計(jì)出更加創(chuàng)新并且獲益更高的治療方案進(jìn)行臨床研究驗(yàn)證，才更有翻盤的機(jī)會(huì)。這可能也是“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物臨床試驗(yàn)”的一種體現(xiàn)。

與新藥相對的是仿制藥，通常指的是化學(xué)仿制藥。由于化學(xué)藥主要通過化學(xué)合成的方法生產(chǎn)，當(dāng)一個(gè)化學(xué)實(shí)體（NCE）經(jīng)過臨床驗(yàn)證有效后，明確合成路線，雜質(zhì)控制等相關(guān)因素，得到的成品差異相對較小，生產(chǎn)過程可控性相對較高。

因此，化學(xué)仿制藥的結(jié)構(gòu)一般從靶點(diǎn)確定、到候選藥物確定和優(yōu)化、臨床前藥理毒理等安全有效性數(shù)據(jù)、臨床概念驗(yàn)證以及驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)都有直接證據(jù)參考用于證明該化合物的有效性和安全性。所以，化學(xué)仿制藥相對于原研藥的研發(fā)費(fèi)用和時(shí)間都較少。

雖然化學(xué)原研藥和仿制藥都是生產(chǎn)的是同一種化合物，但是由于配方、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、環(huán)境影響和內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，甚至部分國家和地區(qū)的GMP要求可能存在差異，導(dǎo)致仿制藥的和原研藥制劑的純度、體內(nèi)崩解程度、生物利用度可能會(huì)存在一定的差異，最終導(dǎo)致仿制藥和原研藥在人體的安全性和有效性存在差異。

盡管化學(xué)仿制藥的上市雖然不需要再提供完整的臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)，但是一般需要經(jīng)過臨床前的藥學(xué)驗(yàn)證、一些橋接試驗(yàn)如生物等效性試驗(yàn)，來證明在體內(nèi)的生物利用度以及質(zhì)量和原研在一定范圍內(nèi)一致，部分還需要進(jìn)行一個(gè)三期驗(yàn)證性大臨床才可以上市，這就是仿制藥的一致性評價(jià)。

仿制藥一致性評價(jià)制度除了保證仿制藥和原研藥的質(zhì)量在一定程度上一致外，也提高了仿制藥生產(chǎn)銷售的準(zhǔn)入門檻，和帶量采購制度一起某種程度上改變了我國以往“制藥大國，但不是制藥強(qiáng)國”的格局，優(yōu)化制藥領(lǐng)域資源分配，引導(dǎo)社會(huì)資源向創(chuàng)新領(lǐng)域聚集，也間接影響著我國的醫(yī)療體系改革。

至于生物類似藥，指的是作用靶點(diǎn)和活性物與原研一樣的生物藥。由于生物藥和化學(xué)藥的結(jié)構(gòu)、合成方式、生產(chǎn)工藝依賴程度、輔料和添加劑、影響因素以及生物藥多以靜脈注射為主的差異，使得原研和仿制的生物藥制劑之間的差異較化學(xué)藥更高，所以生物類似藥的安全性和有效性與原研的差異更難控制，生物藥的監(jiān)管也會(huì)較化學(xué)仿制藥嚴(yán)格。

除了藥學(xué)研究，生物類似藥還需要額外進(jìn)行免疫原性研究，一般情況下生物類似藥至少需要做I、III期臨床才能上市。

相比于化學(xué)仿制藥。生物類似藥的研發(fā)技術(shù)和成本更高。也是由于生物類似藥很難做到和原研一樣，如果不增加相關(guān)補(bǔ)充試驗(yàn)，常規(guī)上市目的路徑的臨床研究很難證明生物類似藥與原研藥具有可互換性。所以，生物類似要在能證明可互換性之前，不能像化學(xué)仿制藥那樣能外推全部適應(yīng)癥，結(jié)合生物藥的產(chǎn)能供應(yīng)情況，生物類似藥也被稱為帶量采購的“禁區(qū)”。

帶量采購其實(shí)是通過同質(zhì)化的藥物之間競爭，價(jià)低者獲得市場盈利，但是生物藥不像化學(xué)藥，通過一致性評價(jià)就可以證明同通用名的藥物之間可以臨床替代使用。目前，我國也在積極的推動(dòng)生物類似要帶量采購政策落地，2021年發(fā)布了《生物類似藥相似性評價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》促進(jìn)生物類似藥與原研藥的“一致性評價(jià)”。