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藥物與雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異，主要指藥物與雜質(zhì)在外觀始分配或吸附以及對光的吸收等性質(zhì)的差別；在化學(xué)性質(zhì)上的差異，主要指藥物與雜質(zhì)對某學(xué)反應(yīng)的差別，一般地，是雜質(zhì)與試劑反應(yīng)，而藥物不反應(yīng)。根據(jù)雜質(zhì)的控制要求，可以進行量檢查，也可以對雜質(zhì)進行定量測定。

 

雜質(zhì)的研究規(guī)范

 

制藥企業(yè)應(yīng)該按照經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門依法審查批準的規(guī)定工藝和規(guī)定原輔料進行藥品的生產(chǎn)，如果變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并由此而帶進新的雜質(zhì)，需對原質(zhì)量標準進行修訂，并應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報批準。在新藥的研發(fā)中，應(yīng)該對新藥中的雜質(zhì)進行檢測和安全性研究。

 

雜質(zhì)控制要合理，即合理地確定雜質(zhì)檢查項目與限度，合理地選擇雜質(zhì)檢查方法。有機雜質(zhì)在藥品質(zhì)量標準中的項目名稱：

 

1、以雜質(zhì)的化學(xué)名稱作為項目名稱

當被檢查的雜質(zhì)是已知化合物時(特定雜質(zhì))，就以該化合物的化學(xué)名稱作為質(zhì)量標準中的項目名稱。例如:卡比馬唑及其片劑中的“甲巰咪唑',阿司匹林中的“游離水楊酸”、磷酸可待因中的“嗎啡”等。如果雜質(zhì)的化學(xué)名太長,又無通用的簡稱,可選用相宜的簡稱或習(xí)稱作為項目名稱，并在質(zhì)量標準起草說明中應(yīng)寫明該已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。例如:腎上腺素中的“酮體”。

 

2、以某類雜質(zhì)的總稱作為項目名稱

當雜質(zhì)不能明確為單一物質(zhì)而又知為某一類物質(zhì)時，則以這類物質(zhì)的總稱作為項目名稱。例如:硝酸毛果蕓香堿中的“其他生物堿”、山梨醇中的“還原糖”和“總糖”、黃體酮中的“有關(guān)物質(zhì)”、許多原料藥物中的'殘留溶劑'等。

 

3、以檢測方法作為項目名稱

當被檢查雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)未知，亦不屬于具體的類別時，根據(jù)檢查方法相應(yīng)的名稱作為項目名稱。例如:“雜質(zhì)吸光度”,“溶液透光率”、“易炭化物',“不揮發(fā)性雜質(zhì)”等。

 

雜質(zhì)檢查項目的確定

 

雜質(zhì)檢查項目的確定要有針對性。藥品標準中的雜質(zhì)檢查項目，應(yīng)包括藥物在質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。所以，原料藥和制劑中的雜質(zhì)檢查項目，均應(yīng)根據(jù)其起始原料、生產(chǎn)工藝及穩(wěn)定性情況確定。

 

尤其是降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)，通常均作為必須的檢查項目。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制。單一對映體藥物，其可能共存的其他對映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質(zhì)量標準時，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標準中設(shè)旋光度檢查項目。

 

雜質(zhì)限度的確定

 

雜質(zhì)限量的確定要合理，在確保用藥安全有效的前提下，應(yīng)考慮到生產(chǎn)的可行性及批與批之間的正常波動，還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。可以根據(jù)原料藥每日劑量來制訂質(zhì)控限度。

 

如果所制訂的限度超過該限度值，就必須提供所訂限度的合理性依據(jù)。有機雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括:每一個已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。在確定仿制藥品的雜質(zhì)限度時，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究。

 

雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)考慮如下因素:

雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品的毒理學(xué)研究結(jié)果；

給藥途徑；

每日劑量；

治療周期；

給藥人群；

雜質(zhì)藥理學(xué)可能的研究結(jié)果；

原料藥的來源;

 

在保證安全有效的前提下，藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)高質(zhì)量品所需成本和消費者對藥品價格的承受力等。

 

對于創(chuàng)新藥物,雜質(zhì)限度確定的依據(jù) 主要是已進行的臨床前安全性研究中獲得的結(jié)果,通常是要求用于臨床試驗的樣品雜質(zhì)不得超過用于臨床前安全性研究的樣品;對于仿制藥物,可以根據(jù)已有的標準制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度; 對于其他新藥,可參照創(chuàng)新藥物或仿制藥物的要求進行。

 

雜質(zhì)檢查方法的選擇與驗證

 

藥物中雜質(zhì)的檢測方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等，因藥物結(jié)構(gòu)及雜質(zhì)的不同采用不同的檢測方法。有機雜質(zhì)的檢測方法多采用色譜法，特別是HPLC法。

 

用于雜質(zhì)檢查的分析方法要求專屬、靈敏。為驗證雜質(zhì)分析方法的專屬性，可根據(jù)原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝及儲存條件,以中間體、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液、經(jīng)加速破壞性試驗后的樣品作為測試品進行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求。

 

當采用HPLC法檢查有機雜質(zhì)時，由于等度洗脫具有可能漏檢雜質(zhì)的缺點，所以國內(nèi)外藥典中也常常采用梯度洗脫，例如司帕沙星、絲裂霉素、地高辛、辛伐他丁等藥物中有關(guān)物質(zhì)檢查都采用了梯度洗脫。

 

分析方法的檢測限一定要符合質(zhì)量標準中對雜質(zhì)限度的要求,檢測限不得大于該雜質(zhì)的報告限度。

 

雜質(zhì)的常用檢查方法

 

雜質(zhì)檢查常用的方法包括：化學(xué)方法、色譜方法、光譜方法和物理方法等。

 

一、化學(xué)方法

當藥物中雜質(zhì)與藥物的化學(xué)性質(zhì)相差較大時,可選擇合適的試劑，使之與雜質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生顏色、沉淀或氣體，從而檢查雜質(zhì)的限量。采用化學(xué)檢査法除了對雜質(zhì)進行半定量檢查外，還可采用滴定法和重量法對雜質(zhì)進行定量測定。

 

1、顯色反應(yīng)檢查法 

當雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生顏色時,采用比色法控制雜質(zhì)的限量，多為目視比色。

 

2、沉淀反應(yīng)檢查法 

當雜質(zhì)與試劑產(chǎn)生沉淀時,采用比濁法控制雜質(zhì)的限量故可以采用重量法測定雜質(zhì)的量。

 

3、生成氣體的檢査法

 當雜質(zhì)與試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體時,采用相應(yīng)的氣體檢查法來控制雜質(zhì)的限量。

 

4、滴定法

滴定劑只與雜質(zhì)反應(yīng)，以一定濃度的滴定液滴定藥物中的雜質(zhì)，可以定量地測定雜質(zhì)的含量。

 

二、色譜方法

 

藥物中的有機雜質(zhì)，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的，其結(jié)構(gòu)和性質(zhì)往往和藥物相近。如果藥物和雜質(zhì)與某些試劑的反應(yīng)相同或相似，或者它們的光譜特征相似，這時就難以采用化學(xué)法和光譜法對雜質(zhì)進行檢查。

 

由于色譜法可以利用藥物與雜質(zhì)的色譜性質(zhì)的差異，能有效地將雜質(zhì)與藥物進行分離和檢測，因而色譜法廣泛應(yīng)用于藥物中雜質(zhì)的檢查。

 

藥物中的有關(guān)物質(zhì)包括起始原料、中間體、副產(chǎn)物、異構(gòu)體、聚合體和降解產(chǎn)物等，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)常常與藥物類似或具有淵源關(guān)系。色譜法是有關(guān)物質(zhì)檢查的首選方法。

 

1、薄層色譜法 

TLC被許多國家藥典用于藥物中雜質(zhì)的檢查，具有設(shè)備簡單、操作簡便、分離速度快、靈敏度和分辨率較高等優(yōu)點。 

 

常用的方法有：雜質(zhì)對照品法、供試品溶液的自身稀釋對照法、或兩法并用法、以及對照藥物法。質(zhì)量標準中應(yīng)規(guī)定雜質(zhì)的個數(shù)和限度。

 

雜質(zhì)對照品法：適用于已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對照品的情況。

 

方法：根據(jù)雜質(zhì)限量，取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對照品溶液，分別點樣于同一薄層板上，展開、斑點定位。供試品溶液除主斑點外的其他斑點與相應(yīng)的雜質(zhì)對照品溶液或系列濃度雜質(zhì)對照品溶液的相應(yīng)主斑點進行比較。判斷藥物中雜質(zhì)限量是否合格。

 

2、高效液相色譜法 

高效液相色譜法分離效能高、專屬性強和檢測靈敏性好，可以準確地測定各組分的峰面積，在雜質(zhì)檢查中的應(yīng)用日益增多。對于使用高效液相色譜法測定含量的藥物，可采用同一色譜條件進行雜質(zhì)檢查。

 

檢測雜質(zhì)有四種方法：外標法(雜質(zhì)對照品法)加校正因子的主成分自身對照測定法、不加校正因子的主成分自身對照法、面積歸一化法。

 

 

3、氣相色譜法 

氣相色譜法用來測定藥物中揮發(fā)性特殊雜質(zhì)，特別是藥物中的殘留溶劑的記檢查，各國藥典均規(guī)定采用氣相色譜法。

 

方法：除了有與高效液相色譜法相同的雜質(zhì)檢查方法外，還有“標準溶液加入法”，將一定量的雜質(zhì)對照品溶液精密加人到供試品溶液中，根據(jù)外標法或內(nèi)標法測定雜質(zhì)的含量，再扣除加積入的對照品溶液含量，即得供試品溶液中雜質(zhì)的含量。 

 

4、毛細管電泳法 

毛細管電泳法可以用于多肽、酶類等藥物中雜質(zhì)的檢查。檢查方法與高效液相色譜法相同。

 

三、光譜方法

 

光譜法依據(jù)藥物和其雜質(zhì)對光的選擇性吸收差異進行雜質(zhì)的限度檢查。

 

1、紫外-可見分光光度法 

利用藥物與雜質(zhì)的紫外-可見吸收特征的差異進行檢查。如果藥物在雜質(zhì)的最大吸收波長處沒有吸收，則可在此波長處測定樣品溶液的吸光度，通過控制樣品溶液的吸光度或透光率來控制雜質(zhì)的含量。也可利用雜質(zhì)與試劑發(fā)生呈色反應(yīng),在可見光區(qū)，測定雜質(zhì)的含量。

 

2、紅外分光光度法 

某些多晶型藥物，由于晶型狀態(tài)的不同，一些化學(xué)分子間非共價鍵作用的鍵長、鍵角等發(fā)生不同程度的變化，從而導(dǎo)致紅外吸收光譜中某些特征峰的頻率、峰形和強度出現(xiàn)特征的差異。利用紅外分光光度法對這些差異進行定量測定,可以檢查藥物中特定的晶型雜質(zhì)(低效、無效,或影響質(zhì)量與穩(wěn)定性)。方法簡便，結(jié)果可靠。

 

3、原子吸收分光光度法 

原子吸收分光光度法是一種靈敏度很高的測定方法，廣泛用于微量金屬元素的分析。在雜質(zhì)檢查中，主要是用于藥物中重金屬雜質(zhì)的檢查。

 

通常采用標準加人法控制重金屬雜質(zhì)的限量：取供試品,按各品種項下的規(guī)定，制備供試品溶液：另取等量的供試品，加人限度量的待測元素溶液,制成對照溶液。設(shè)對照溶液的讀數(shù)為a，供試品溶液的讀數(shù)為b，b值應(yīng)小于(a-b)。例如維生素C中鐵鹽和銅鹽的檢查。

 

四、其他方法

 

1、熱分析法 

物質(zhì)在加熱或冷卻過程中,會發(fā)生熔化、凝固、晶型轉(zhuǎn)變、分解化合、吸附、脫附等物理化學(xué)變化。這些變化必將伴隨體系焓(熱量的吸收或釋放)的改變，因而產(chǎn)生熱效應(yīng)。

 

同時根據(jù)相律，物相轉(zhuǎn)化時的溫度(如熔點、沸點等)保持不變。純物質(zhì)具有特定的物相轉(zhuǎn)化溫度和相應(yīng)的熱焓變化。這些常數(shù)可用于藥物的定性分析，而供試品的實際測定值與這些常數(shù)的偏離及其程度又可用于供試品的檢查純度。

 

熱分析(thermal analysis) 是在程序控制溫度條件下，精確記錄物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)隨溫度變化的關(guān)系，研究物質(zhì)在受熱過程中所發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化、熔融、蒸發(fā)、脫水等物理變化,或熱分解、氧化、還原等化學(xué)變化，以及伴隨發(fā)生的溫度、能量或重量改變的方法。

 

熱分析法廣泛應(yīng)用于藥物的多晶型、物相轉(zhuǎn)化、結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑、純度、熱穩(wěn)定性，以及基于相容性的固體分散系統(tǒng)、脂質(zhì)體、藥物輔料相互作用(預(yù)測藥物與賦形劑間的可配伍性)等的研究。常用的熱分析法有熱重分析(TG)和差示掃描量熱分析(DSC)。

 

熱重分析：熱重分析法(thermogravimetric analysis,TG)是利用熱天平在程序控制溫度的條件下，測量物質(zhì)的重量隨溫度變化的曲線(熱重曲線,TG曲線)，以便研究物質(zhì)的重量變化及其內(nèi)在性質(zhì)與溫度的相關(guān)特征。即，用于分析供試品的受熱內(nèi)在穩(wěn)定性行為。

 

當被測物質(zhì)在加熱過程中有升華、汽化、分解出氣體或失去結(jié)晶溶劑時，被測物質(zhì)的重量就會發(fā)生變化。這時熱重曲線就不是直線，而是記錄到重量的下降。

 

通過熱重曲線的分析，可以測得被測物質(zhì)產(chǎn)生重量變化時的溫度與范圍。并且根據(jù)減失重量曲線行為，可以估算出被分析物在加熱過程中，失去的組分特征和失去的量值。 

 

2、熱分析法應(yīng)用

（1）熔點和分解點測定

固體有機藥物通常具有特征熔點。很多物質(zhì)在加熱過程中同時失重，或由于化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生揮發(fā)性物質(zhì)。將DSC法與TG法結(jié)合使用，既可以由測得的熔點驗證藥物的真?zhèn)?，又能夠根?jù)與熔融相應(yīng)的熱重行為分析藥物的熔融穩(wěn)定性行為以及藥物的受熱分降解特征。

 

（2）多晶型及其轉(zhuǎn)變的表征

多晶型(polymorphs)是大多數(shù)有機藥物的常見現(xiàn)象。 在溫度影響下，晶型轉(zhuǎn)變且伴有熱效應(yīng)，故可用DSC或DTA研究晶型轉(zhuǎn)變或判定晶型。

 

（3）藥物的純度測定

化學(xué)固體純物質(zhì)(如固體有機藥物)大多均具有一定的熔點(T)或無限窄的熔距，熔融相變時吸收一定的熱量。當化學(xué)固體物質(zhì)中含有雜質(zhì)時，將導(dǎo)致物質(zhì)化學(xué)純度的下降，同時引起化學(xué)固體物質(zhì)的熔距展寬或熔點下降。 

 

若藥物中的雜質(zhì)量達一定比例，供試品的熔點可達一最小值，此值稱為最低共熔點，相應(yīng)的雜質(zhì)稱為低共熔雜質(zhì)。藥物或鋪料與雜質(zhì)的低共熔行為是采用 DSC 法測定其純度的基礎(chǔ)。雜質(zhì)的存在使得藥物熔點下降，熔距變寬,根據(jù)范特霍夫(Van'tHoff)方程，則可計算出雜質(zhì)的含量(X表示所含雜質(zhì)的摩爾分數(shù)):

含有低共熔雜質(zhì)的供試品(又稱低共熔混合物)被加熱至最低共熔點時,所含藥物和雜質(zhì)按低共熔混合物組成的比例熔化，體系溫度不變；繼續(xù)加熱,至雜質(zhì)完全熔出后，溫度升高，藥物熔化量增大，液相中雜質(zhì)的濃度逐漸降低，熔點逐漸升高。

 

對雜質(zhì)作限量檢查時，只需將供試品的DSC(DTA)曲線與標準樣品(含有限量雜質(zhì)的供試品)的曲線比較即可。

熱分析法檢查藥物純度注意事項：

① 供試品純度在98.0%以上;

② 雜質(zhì)不與主成分反應(yīng);

③ 雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體;

④ 雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性;

⑤ 藥物在熔融過程中化學(xué)性穩(wěn)定;

⑥ 藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型。

 

利用范特霍夫方程測定純度時，是建立在雜質(zhì)不形成固溶體的假設(shè)之上的，所以本法的應(yīng)用具有一定的局限性，特別是當供試品為混晶物質(zhì)(即不同晶型的混合物熔點值無差異)或熔融時分解的物質(zhì)，則難以準確地測定其化學(xué)或晶型純度。 

 

無定型態(tài)固體物質(zhì)(或非晶態(tài)物質(zhì))可能沒有明確的熔點或呈現(xiàn)寬熔距現(xiàn)象，其熔距寬度與物質(zhì)的化學(xué)純度或晶型純度無關(guān)。所以，無定型固體物質(zhì)狀態(tài)亦不符合范特霍夫方程規(guī)律。

 

3、熱分析的聯(lián)用技術(shù)

熱分析過程中，針對供試品的分降解產(chǎn)物進行進一步的檢測研究，既可以進一步探索供試品的分降解機制，還可以研究供試品的熱穩(wěn)定性特征。所以，熱分析聯(lián)用技術(shù)(TG-IR和TG-MS等)在藥品及材料研究中也發(fā)揮著重要作用。

 

這些聯(lián)用手段，尤其是靈敏、快速的TG-MS，可以監(jiān)測供試品在受熱過程中所發(fā)生的各種物理、化學(xué)變化，對分解或降解產(chǎn)物的化學(xué)成分進行定性或定量分析，從而可更好地建立分解模型，闡述分解機制，已成為研究各種無機、有機和高分子材料的熱穩(wěn)定性和熱分解(降解)過程的重要實驗方法。