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昨日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告稱，已收到美國FDA有關(guān)索凡替尼用于治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的完整回復(fù)函。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時于美國獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗。

未獲批，需補充國際多中心三期臨床試驗，似曾相似的審判彷佛就在昨天。

今年2月11日，信達(dá)生物發(fā)布公告稱，美國FDA召開腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC），對信迪利單抗注射液的新藥上市申請（BLA）審評問題進行討論并投票。最終，委員會14：1投票建議需要在獲批前補充額外臨床試驗，證明信迪利單抗在美國人群和美國醫(yī)療實踐中的適用性。

被同一塊石頭絆倒兩次，我們無法得知這其中是否有什么隱情，但從之前的公告中可看出一絲端倪。

2020年5月，和黃醫(yī)藥稱，在新藥上市申請前會議上已與FDA達(dá)成一致，認(rèn)為索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的兩項取得積極結(jié)果的中國III期研究，連同索凡替尼美國橋接研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，可構(gòu)成支持在美國提交新藥上市申請的依據(jù)。

FDA的這個“甜棗”，信達(dá)也不能說沒收到過。

“FDA審批改革風(fēng)向標(biāo)”，美國FDA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任理查德·帕茲杜爾（RichardPazdur），曾在2019年4月美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上高調(diào)表態(tài)：美國歡迎中國的PD-1，哪怕僅有中國本土的臨床數(shù)據(jù)，只要質(zhì)量好的話，F(xiàn)DA肯定為其敞開大門。

失望也好，遺憾也罷，終是到了夢醒的時候。我們無從得知FDA前后不一的表態(tài)是制藥公司單方面一廂情愿，還是FDA審評標(biāo)準(zhǔn)不斷與時俱進；但可以確定的是，僅依靠中國中心的臨床試驗就想敲開美國FDA的大門，終究是一場不切實際的大冒險。想在別人的地盤上賺錢，還得先按照別人的規(guī)則來，畢竟主動權(quán)在FDA手里。

突破性療法/快速通道

從2017-2021年每年FDA獲批的藥物可見，快速通道和突破性療法都占據(jù)到了不小的比例，體現(xiàn)了藥物早期差異化數(shù)據(jù)的重要性。

圖1: 2017-2021FDA批準(zhǔn)藥物中突破性療法和快速通道占比情況

快速通道旨在幫助開發(fā)藥物并加快對藥物的審查，這些藥物在治療嚴(yán)重或威脅生命的疾病方面顯示出希望，并能滿足尚未滿足的臨床需求。

證明未滿足臨床需求所需的信息類型隨藥物開發(fā)階段的不同而不同：在開發(fā)初期，非臨床數(shù)據(jù)，機理論據(jù)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)就足夠了；在以后的開發(fā)中，應(yīng)利用臨床數(shù)據(jù)。如果有現(xiàn)有療法，那么快速合格的藥物必須顯示出優(yōu)于現(xiàn)有療法的優(yōu)勢，例如：

（1）顯示出卓越的功效

（2）避免嚴(yán)重的副作用或者致停藥的副作用

（3）針對正在出現(xiàn)或預(yù)期出現(xiàn)的公共衛(wèi)生需求等。

突破性療法與快速通道的差別在于,“突破性療法”旨在加速開發(fā)及審查治療嚴(yán)重的或威脅生命的疾病的新藥。其初步的臨床證據(jù)表明有一項臨床有意義的終點指標(biāo)較現(xiàn)有藥物有實質(zhì)性改善（Substantialimprovement）。對于實質(zhì)性改善的界定，F(xiàn)DA表示需要同時考察臨床治療維度（如藥物效果持續(xù)的時間）以及臨床療效維度（比如疾病緩解率ORR）等，即在初步臨床數(shù)據(jù)中已經(jīng)能夠看到清晰明確的優(yōu)勢。

對于美國FDA突破性療法而言，2012-2021年十年間共有470項得到了相關(guān)資格認(rèn)定，其中已經(jīng)有240項成功獲批上市，考慮到仍有較多獲得認(rèn)定的尚處于臨床和上市申請情況，獲得突破性療法資格的藥物其上市于成功率將高于50%。根據(jù)Naturereview drugdiscovery的報道，2010-2017年獲選藥物從進入臨床一期到獲批的概率約為6%-7%，從進入臨床二期到獲批的概率約為11%-15%，突破性療法授予的時間段為不晚于臨床二期結(jié)束，由此可見獲得初步數(shù)據(jù)認(rèn)可的突破性療法有望體現(xiàn)出更高程度的成功率。

FIC（Firstin Class）藥物

FIC（FirstinClass）藥物不一定能成為重磅藥物，但成為重磅藥物的大部分是FIC藥物。根據(jù)FDA定義，被授予FIC的藥物是指使用全新的、獨特的作用機制來治療某種疾病的藥物。FIC藥物又可進一步分為四類：

（1）靶點（組合）新，適應(yīng)癥新，該類藥物如果能夠展現(xiàn)不錯的療效，較為容易獲得突破性治療等認(rèn)定，注冊臨床往往也可采用單臂的方式；

（2）靶點（組合）老，適應(yīng)癥全新，注冊臨床方面參考（1），但需要充分的概念驗證，特別是在相關(guān)靶點的其他藥物并沒有對該適應(yīng)癥作用的情況下，需要謹(jǐn)慎設(shè)計和判斷；

（3）靶點（組合）新，適應(yīng)癥老，該類藥物在注冊臨床方面往往需要和該適應(yīng)癥的SOC進行頭對頭非劣效試驗，當(dāng)然，如果在早期臨床中相關(guān)藥物已經(jīng)能夠展現(xiàn)出與現(xiàn)有SOC比明顯的優(yōu)效，依舊有可能以突破性療法的形式快速獲批；

（4）靶點（組合）老，適應(yīng)癥在該靶點藥物方面為首創(chuàng)，需要同時考慮（2）和（3）的情況，面臨的市場空間可能也相對有限。

臨床明確獲益的產(chǎn)品

將明確臨床獲益放在最后并不是因為其不重要，而是其重要性已得到了普遍認(rèn)可。

西達(dá)基奧侖賽（cilta-cel）是近期創(chuàng)新藥出海的碩果僅存。3月1日，金斯瑞發(fā)布公告，由強生和傳奇生物合作開發(fā)的BCMACAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽，已獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者（r/rMM）。

2017年，在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）的年會上，傳奇公布了當(dāng)時的代號還是LCAR-B38M的西達(dá)基奧侖賽，治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤病人，100%總體緩解率。雖然只是早期臨床數(shù)據(jù)，但足以讓世界為之震驚。

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率為2~4/10萬，男女比例為1.6：1，常見于中老年男性患者中。盡管過去十幾年，創(chuàng)新療法的不斷出現(xiàn)革新了多發(fā)性骨髓瘤的治療方式，然而很多患者在獲得緩解之后疾病仍然會復(fù)發(fā)，并且對已有療法產(chǎn)生耐藥性，最終進展為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，危害患者生命。作為一次性輸注療法，西達(dá)基奧侖賽能夠為該患者群體提供持久深度的緩解，具有提高長期生存率的潛力，為持續(xù)接受治療的患者提供轉(zhuǎn)機和希望。

和黃藥業(yè)本次出海失利，在某種程度上其實是為創(chuàng)新藥出海掃清了陰霾。腳踏實地，勇于創(chuàng)新，解決未滿足的臨床需求，沒有捷徑就是最好的捷徑。