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《藥品注冊核查要點與判定原則》學(xué)習(xí)筆記

嘉峪檢測網(wǎng) 2022-05-06 09:04

一、前言

按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，為明確藥品注冊核查實施的原則、程序、時限和要求，規(guī)范藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接工作，CFDI組織制定了《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5個文件（2021年第30號），旨在指導(dǎo)藥品注冊核查工作的有序開展，規(guī)定自2022年1月1日起施行。新的《藥品注冊核查工作程序（試行）》明確核查的主體責(zé)任，藥品注冊核查由以往的“逢審必查”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;基于風(fēng)險啟動核查”，同時審評與核查、檢驗工作由“串聯(lián)”調(diào)整為“并聯(lián)”，注冊檢驗的工作程序也進(jìn)行優(yōu)化。

二、背景介紹

2008年5月23日，SFDA印發(fā)了《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》，首次對藥品注冊現(xiàn)場核查的程序、要點和判定原則進(jìn)行了規(guī)范。截至今年4月，藥品注冊核查的工作程序及相關(guān)法規(guī)要求已經(jīng)有了大幅地修訂和完善，為更全面地了解藥品注冊核查相關(guān)工作事項的演變過程，現(xiàn)將近14年來藥品注冊核查相關(guān)法規(guī)梳理如下：

藥品注冊核查相關(guān)法規(guī)一覽表
發(fā)布時間	政策法規(guī)	發(fā)布單位
2008-05-23	《關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知》（國食藥監(jiān)注〔2008〕255號）	SFDA
2014-05-13	食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則的通知（食藥監(jiān)藥化監(jiān)〔2014〕53號）	CFDA
2015-11-10	國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告（2015年第228號）	CFDA
2017-05-18	總局關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則等4個指導(dǎo)原則的通告（2017年第77號）	CFDA
2017-11-13	總局關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告（2017年第134號）	CFDA
2018-03-12	關(guān)于請企業(yè)在仿制藥一致性評價品種受理時提交現(xiàn)場檢查有關(guān)信息的函	CDE
2018-04-02	關(guān)于公開征求仿制藥一致性評價現(xiàn)場檢查-企業(yè)指南（草案）意見的通知	CFDI
2018-05-15	國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊申請現(xiàn)場檢查工作的公告（2018年第20號）	CFDI
2018-12-28	關(guān)于開展化學(xué)仿制藥注射劑注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有關(guān)事宜的通告(2018年第1號)	CFDI
2019-05-06	關(guān)于提交藥品注冊檢查檢驗用申報資料光盤的通知	CDE
2020-03-10	關(guān)于化藥仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價注冊申請開展藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查有關(guān)事項的通告(2020年第4號）	CFDI
2020-03-30	藥品注冊管理辦法（2020年1月22日國家市場監(jiān)督管理總局令第27號公布）	NMPA
2020-08-18	關(guān)于在申請人之窗提交藥品注冊核查檢驗用申報資料及查收啟動核查通知書相關(guān)事宜的通知	CDE
2021-12-20	關(guān)于發(fā)布《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》的通告（2021年第54號）	CDE
2021-12-20	關(guān)于發(fā)布《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5個文件的通告（2021年第30號）	CFDI
2021-12-30	關(guān)于藥品注冊申請人“確認(rèn)”接受生產(chǎn)現(xiàn)場核查有關(guān)事宜的通告（2021年第31號）	CFDI
2022-01-29	關(guān)于調(diào)整部分地區(qū)發(fā)補(bǔ)通知及生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知書、告知書送達(dá)形式的公告	CDE

注釋：SFDA和CFDA均為NMPA的前生。

2013年3月22日，SFDA變更為CFDA; 2018年9月1日，CFDA變更為NMPA.

三、主要內(nèi)容

《藥品注冊核查工作程序（試行）》分為總則、核查實施原則、核查基本程序和附則共四個部分的內(nèi)容。本工作程序明確核查的目的與依據(jù)、核查的范圍、核查的基本原則和實施流程，以及申請人和檢查員的職責(zé)義務(wù)等?；谠摴ぷ鞒绦颍珻FDI同步發(fā)布了三個核查要點和判定原則，涵蓋了藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場、藥物臨床試驗現(xiàn)場、藥學(xué)研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場4個類型。由于在整個核查組織過程中，藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查基本上是同步開展的，因此CFDI將這兩部分內(nèi)容合并在同一個《藥品注冊核查要點和判定原則》中進(jìn)行闡述。

1、《藥品注冊核查要點與判定原則（藥理毒理學(xué)研究）（試行）》

藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查主要是對藥理毒理學(xué)研究情況，包括研究條件、方案執(zhí)行情況、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告等方面進(jìn)行核查。

藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
經(jīng)核查確認(rèn)情況	歸類	核查認(rèn)定
1.編造或者無合理解釋地修改實驗系統(tǒng)信息以及試驗數(shù)據(jù)、試驗記錄、受試物和對照品信息；	數(shù)據(jù)造假	不通過
2.使用虛假受試物、對照品；	試驗用藥品造假
3.隱瞞試驗數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用試驗數(shù)據(jù)，或以其他方式違反試驗方案選擇性使用試驗數(shù)據(jù)；	選擇數(shù)據(jù)
4.故意損毀、隱匿試驗數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)；	瞞報數(shù)據(jù)
5.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)無法溯源；	無法溯源
6.申報資料與原始記錄不一致且影響結(jié)果評價；	不一致、不可靠
7.其他嚴(yán)重數(shù)據(jù)可靠性問題；	不一致、不可靠
8.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查;	不配合
9.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。	/

藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
經(jīng)核查確認(rèn)情況	歸類	核查認(rèn)定
1.編造或者無合理解釋地修改實驗系統(tǒng)信息以及試驗數(shù)據(jù)、試驗記錄、受試物和對照品信息；	數(shù)據(jù)造假	不通過
2.使用虛假受試物、對照品；	試驗用藥品造假
3.隱瞞試驗數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用試驗數(shù)據(jù)，或以其他方式違反試驗方案選擇性使用試驗數(shù)據(jù)；	選擇數(shù)據(jù)
4.故意損毀、隱匿試驗數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)；	瞞報數(shù)據(jù)
5.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)無法溯源；	無法溯源
6.申報資料與原始記錄不一致且影響結(jié)果評價；	不一致、不可靠
7.其他嚴(yán)重數(shù)據(jù)可靠性問題；	不一致、不可靠
8.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查;	不配合
9.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。	/

2、《藥品注冊核查要點與判定原則（藥物臨床試驗）（試行）》

藥物臨床試驗現(xiàn)場核查主要是對注冊申報資料中的臨床試驗情況進(jìn)行實地檢查、核實。對研究者履行職責(zé)情況，包括受試者保護(hù)、執(zhí)行試驗方案、數(shù)據(jù)記錄和結(jié)果報告等方面進(jìn)行核查。必要時，可對試驗用藥品制備條件及情況等進(jìn)行現(xiàn)場核查，對試驗用藥品進(jìn)行抽查檢驗。

藥物臨床試驗現(xiàn)場核查分為臨床試驗部分現(xiàn)場核查要點和生物樣品分析部分現(xiàn)場核查要點兩個部分。

藥物臨床試驗現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
經(jīng)核查確認(rèn)情況	歸類	核查認(rèn)定
1.編造或者無合理解釋地修改受試者信息以及試驗數(shù)據(jù)、試驗記錄、試驗藥物信息；	數(shù)據(jù)造假	不通過
2.以參比制劑替代試驗制劑、以試驗制劑替代參比制劑或者以市場購買藥品替代自行研制的試驗用藥品，以及以其他方式使用虛假試驗用藥品；	試驗用藥品造假
3.隱瞞試驗數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用試驗數(shù)據(jù)，以其他方式違反試驗方案選擇性使用試驗數(shù)據(jù)；	選擇數(shù)據(jù)
4.瞞報可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；	瞞報數(shù)據(jù)
5.瞞報試驗方案禁用的合并藥物；
6.故意損毀、隱匿臨床試驗數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)；
7.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)無法溯源；	無法溯源
8.申報資料與原始記錄不一致且影響結(jié)果評價；	不一致、不可靠
9.其他嚴(yán)重數(shù)據(jù)可靠性問題；	不一致、不可靠
10.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查；	不配合
11.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。	/

3、《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》

藥學(xué)研制現(xiàn)場核查主要是對以臨床試驗相關(guān)批次為起點，直至商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證批次前為止的藥學(xué)研制情況，包括處方和工藝研究、樣品試制、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量管理等研制工作的原始數(shù)據(jù)、記錄和現(xiàn)場進(jìn)行核查。必要時，可前溯至研究立項、處方篩選、工藝優(yōu)化等研究內(nèi)容。

藥學(xué)研制現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
經(jīng)核查確認(rèn)情況	歸類	核查認(rèn)定
1.編造或者無合理解釋地修改研究數(shù)據(jù)和記錄；	數(shù)據(jù)造假	不通過
2.以參比藥物替代研制藥物、以研制藥物替代參比藥物或者以市場購買藥品替代自行研制的藥物，或以其他方式使用虛假藥物進(jìn)行藥學(xué)研究；	試驗用藥品造假
3.隱瞞研制數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用數(shù)據(jù)，或以其他方式選擇性使用數(shù)據(jù)導(dǎo)致對藥品質(zhì)量評價產(chǎn)生影響；	選擇數(shù)據(jù)
4.故意損毀、隱匿研制數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲介質(zhì)等故意破壞研制數(shù)據(jù)真實性的情形；	瞞報數(shù)據(jù)
5.與申報資料不一致且可能對藥品質(zhì)量評價影響較大；	不一致
6.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題，關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源，導(dǎo)致對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的評價產(chǎn)生影響；	不可靠、無法溯源
7.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查；	不配合
8.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。	/

生產(chǎn)現(xiàn)場核查主要是對以商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證批次為起點直至現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)批次為止的樣品生產(chǎn)過程進(jìn)行核實，對廠房與設(shè)施設(shè)備、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制等是否具有商業(yè)化生產(chǎn)條件進(jìn)行確認(rèn)，對相關(guān)原始記錄、質(zhì)量研究數(shù)據(jù)、關(guān)鍵批次的關(guān)鍵數(shù)據(jù)等的真實性及其與申報資料一致性的確認(rèn)。

生產(chǎn)現(xiàn)場現(xiàn)場核查結(jié)果判定原則
經(jīng)核查確認(rèn)情況	歸類	核查認(rèn)定
1.存在嚴(yán)重偏離藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)法律法規(guī)，可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險的或者對使用者造成危害情形；	偏離規(guī)定	不通過
2.編造生產(chǎn)和檢驗記錄和數(shù)據(jù)；	數(shù)據(jù)造假
3.隱瞞記錄和數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用記錄和數(shù)據(jù)，或以其他方式選擇性使用記錄和數(shù)據(jù)導(dǎo)致對藥品質(zhì)量評價產(chǎn)生影響；	選擇數(shù)據(jù)
4.故意損毀、隱匿記錄和數(shù)據(jù)或者其存儲介質(zhì)等故意破壞記錄和數(shù)據(jù)真實性的情形；	瞞報數(shù)據(jù)
5.無法證明能按照申報的上市商業(yè)化生產(chǎn)條件實現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)；	無法證實
6.存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題，關(guān)鍵數(shù)據(jù)和記錄無法溯源，導(dǎo)致對藥品質(zhì)量的評價產(chǎn)生影響；	不可靠、無法溯源
7.拒絕、不配合核查，導(dǎo)致無法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場核查；	不配合
8.法律法規(guī)規(guī)定的其他不應(yīng)當(dāng)通過的情形。	/

參考文獻(xiàn)：國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊核查工作程序（試行）》等5個文件的通告（2021年第30號）

來源：注冊圈

《藥品注冊核查要點與判定原則》學(xué)習(xí)筆記

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