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過(guò)去十年間，由于監(jiān)管改革以及政策變化，中國(guó)創(chuàng)新藥的臨床開(kāi)發(fā)和監(jiān)管審查過(guò)程發(fā)生了巨大的變化。這些改革以及新政策出臺(tái)旨在鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，特別是針對(duì)罕見(jiàn)、嚴(yán)重或危及生命的疾病，確保相應(yīng)患者能及時(shí)獲得藥物治療。

近日，為了評(píng)估這些改革措施以及政策對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥物發(fā)展的影響，北京大學(xué)臨床藥理研究所所長(zhǎng)崔一民博士聯(lián)合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心副主任王濤以及相關(guān)研究人員，對(duì)2010-2020年間中國(guó)獲批的研究性新藥（IND）申請(qǐng)數(shù)據(jù)和新藥申請(qǐng)（NDA）數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳細(xì)分析。

分析表明，中國(guó)創(chuàng)新藥審批監(jiān)管改革顯著縮短了IND 和 NDA 審批時(shí)間，促進(jìn)了中國(guó)創(chuàng)新藥物的發(fā)展，近十年來(lái)首次IND申請(qǐng)數(shù)量急劇增加，獲批的NDA數(shù)量也在穩(wěn)步增長(zhǎng)。

1、首次IND申請(qǐng)數(shù)量急劇增加

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年至2020年間，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）一共收到了1636個(gè)創(chuàng)新藥首次IND申請(qǐng)，首次IND申請(qǐng)數(shù)量從2010年的29個(gè)增長(zhǎng)到了2020年的428個(gè)，年均復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)32%。

值得注意的是，1636個(gè)創(chuàng)新藥首次IND申請(qǐng)中有1410種（86%）藥品來(lái)自中國(guó)本地的689家制藥企業(yè)。其中2017年創(chuàng)新藥首次IND申請(qǐng)數(shù)量增長(zhǎng)最為明顯，較2016年增長(zhǎng)了78%，化藥和生物藥分別增長(zhǎng) 60% 和 159%。

在 1466 份已完成的首次 IND 審查中，有 1404 份（96%）獲得批準(zhǔn)，62份（4%）被拒絕。拒絕的原因主要包括，申請(qǐng)后缺乏研究信息導(dǎo)致溝通不暢、藥物臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比不合理、違反臨床診斷基本原則等。

其中，首次獲批IND的創(chuàng)新藥數(shù)量從2010年的19個(gè)快速增長(zhǎng)至2020年的393個(gè)，年均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)35%。得益于2015年7月開(kāi)始的一系列中國(guó)監(jiān)管改革，2016年獲批首次IND 的創(chuàng)新藥數(shù)量顯著增加，由2015年的74個(gè)增長(zhǎng)到了2016年了142個(gè)，有效緩解了申請(qǐng)積壓，鼓勵(lì)了醫(yī)藥創(chuàng)新。

 2010-2020中國(guó)創(chuàng)新藥IND趨勢(shì)

2、獲批創(chuàng)新藥NDA數(shù)量較少  但整體穩(wěn)步增長(zhǎng)

2010年至2020年NMPA一共收到了101個(gè)創(chuàng)新藥的NDA申請(qǐng)，其中58個(gè)創(chuàng)新藥獲得批準(zhǔn)。近年來(lái)，提交和獲批的 NDA 數(shù)量正在穩(wěn)步增長(zhǎng)。尤其是 2015 年 7 月以來(lái)，一共有 42 個(gè)（72%）創(chuàng)新藥NDA獲得批準(zhǔn)。

在已完成的 66 個(gè)創(chuàng)新藥首次 NDA 審查中，58 個(gè)（88%）獲得批準(zhǔn)。拒絕的主要原因是藥物或臨床研究設(shè)計(jì)存在重大缺陷、不同開(kāi)發(fā)階段使用的研究樣本不一致以及檢查中發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)。

目前已獲批的58個(gè)創(chuàng)新藥中，37個(gè)是NMPA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NMEs），21個(gè)是已經(jīng)在國(guó)外批準(zhǔn)或上市的藥物，包括傳統(tǒng)的疫苗、血液制品、細(xì)胞因子等。補(bǔ)充表 1）。同時(shí)，58個(gè)已獲批創(chuàng)新藥中，有14 種（24%）是孤兒藥，其中 13 種符合美國(guó) FDA 標(biāo)準(zhǔn)的孤兒藥資格。

此外，有40 個(gè)創(chuàng)新藥（69%）獲得優(yōu)先審評(píng)，其中 35 個(gè)（88%）在 2015 年 7 月之后獲得批準(zhǔn)。這些數(shù)據(jù)表明，監(jiān)管改革措施，尤其是2015 年 8 月推出的優(yōu)先審查措施鼓勵(lì)了創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

2010-2020中國(guó)創(chuàng)新藥NDA趨勢(shì)

3、腫瘤治療是創(chuàng)新藥物的主要領(lǐng)域  大部分處于早期開(kāi)發(fā)階段

通過(guò)對(duì)首次IND申請(qǐng)獲批的創(chuàng)新藥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，首次 IND 申請(qǐng)獲批的創(chuàng)新藥物主要治療領(lǐng)域集中在腫瘤（864個(gè), 62%）、感染（166個(gè), 12%）、內(nèi)分泌疾病（72個(gè), 5%）和心血管疾?。?0個(gè), 4%）。其中，2016 年首次 IND 申請(qǐng)獲批的腫瘤藥物數(shù)量顯著增加，較2015年增長(zhǎng)了133%。

在首次 IND 申請(qǐng)獲批的1404個(gè)創(chuàng)新藥中，至少有 705 個(gè)（50%）達(dá)到了 I 期，同時(shí)分別有 286 個(gè)（20%）和 108 個(gè)（8%）藥物達(dá)到了 II 期和 III 期。不過(guò)，大多數(shù)抗癌藥物（57%）尚未超過(guò) I 期。

總體而言中國(guó)主要仍舊處于快速跟進(jìn)和漸進(jìn)式創(chuàng)新階段，58個(gè)獲批NDA的創(chuàng)新藥中只有3個(gè)是“first in class”，分別是：

冠昊生物控股子公司廣州中昊藥業(yè)有限公司開(kāi)發(fā)的本維莫德(benvitimod)，2019年5月在中國(guó)通過(guò)過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序上市，用于局部治療成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑??；

中國(guó)海洋大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的甘露特鈉膠囊，其活性成分為甘露寡糖二酸（sodium oligomannurarate），2019年11月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，甘露特鈉獲批上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能；

琺博進(jìn)（FibroGen）首創(chuàng)的HIF-PH抑制劑roxadustat(羅沙司他)，2018年12月roxadustat率先在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于透析依賴型慢性腎臟?。―D-CKD）成人患者貧血治療。2019年8月，該藥在中國(guó)獲批新適應(yīng)癥，用于非透析依賴性慢性腎?。∟DD-CKD）成人患者貧血治療。

相比之下，靶向 EGFR、PDL1 和 HER2 的“me too”藥物有 40 多種，其中靶向 EGFR 的獲批藥物數(shù)量最多，其中由4個(gè)藥物已上市，64個(gè)藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。這些集中的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥相同的藥物，未來(lái)可能會(huì)顯著降低新藥創(chuàng)新效率。

2010-2020中國(guó)獲批IND創(chuàng)新藥治療領(lǐng)域、作用靶點(diǎn)以及臨床階段分布

4、IND 和 NDA 批準(zhǔn)的速度增加了  但臨床試驗(yàn)的速度沒(méi)有增加

據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2015年7月一系列改革措施出臺(tái)后至2020年12月，NMPA的IND審批時(shí)間比改革前（2010年1月至2015年6月）縮短414天（87天 VS 501天） 。同樣地，改革后藥品的 NDA 審批時(shí)間也比改革前縮短了 441 天（483 天 VS 924 天）。

2018 年 7 月，NMPA 將啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)的審批程序調(diào)整為默示許可制度。就整個(gè)臨床試驗(yàn)階段的長(zhǎng)度（2,572 天 VS 2,688 天）而言，兩個(gè)研究階段的差異并不顯著。然而在改革后，首次IND申請(qǐng)獲批直至第一個(gè)參與者入組的臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間反而比改革前長(zhǎng)了 59 天（328 天對(duì) 269 天）。

提高臨床試驗(yàn)效率是我國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新的重要改革方向。然而，受到倫理審查效率、研究者經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資源等多重因素的影響，需要對(duì)國(guó)家臨床試驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行戰(zhàn)略升級(jí)來(lái)解決。

2015年7月改革前后中國(guó)創(chuàng)新藥審批時(shí)長(zhǎng)及臨床試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)對(duì)比

總體而言，NMPA自2015年7月以來(lái)的一系列監(jiān)管改革措施促進(jìn)了中國(guó)地方醫(yī)療的創(chuàng)新，每年獲批的創(chuàng)新藥IND申請(qǐng)和NDA申請(qǐng)數(shù)量穩(wěn)步上升，這意味著一系列的改革是有效的。然而，目前，具有相同靶點(diǎn)的多個(gè)產(chǎn)品的激烈內(nèi)卷以及低效的臨床試驗(yàn)過(guò)程將影響真正有意義的創(chuàng)新藥物從 IND 到 NDA 批準(zhǔn)的進(jìn)展。