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藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)又稱為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，是指監(jiān)測(cè)上市藥品在臨床使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和不良事件。安全性監(jiān)測(cè)的目的是發(fā)現(xiàn)藥品上市前臨床試驗(yàn)中未能發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和非預(yù)期不良反應(yīng)，并將嚴(yán)重不良反應(yīng)控制在最小范圍和最低限度，保障廣大人群避免嚴(yán)重不良反應(yīng)侵害[1]。

1美國(guó)藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)

《聯(lián)邦法典》（Code of Federal Regulations，CFR）是美國(guó)各種法律、法規(guī)的匯編，其中第21章“食品與藥品”的部分條款對(duì)ADR作了詳細(xì)的規(guī)定，例如310.305部分介紹了關(guān)于未獲得新藥申請(qǐng)的已上市處方藥的ADR的記錄和報(bào)告[2]，該部分明確了當(dāng)ADR發(fā)生時(shí)需要向FDA提交報(bào)告的類型，而對(duì)于1938年之前上市并獲得新藥申請(qǐng)的藥品不需要報(bào)告；314.80部分是關(guān)于上市后ADR的報(bào)告，該部分明確了獲得新藥申請(qǐng)的已上市藥品當(dāng)發(fā)生ADR時(shí)需要向FDA提交報(bào)告的類型[3]；314.98 部分是關(guān)于上市后報(bào)告，該部分明確了關(guān)于簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的藥品發(fā)生ADR后報(bào)告和記錄保存的要求[4]。美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)于1954年建立了ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)，主要搜集某些藥品，特別是氯霉素引起的血液系統(tǒng)、造血器官的ADR病例，1961年后擴(kuò)大到對(duì)所有藥品ADR的收集。

任何人使用藥品后出現(xiàn)的不良事件，不論是否與藥品相關(guān)，包括在藥品使用過程中發(fā)生的不良事件；無意或故意過量用藥發(fā)生的不良事件；藥品濫用發(fā)生的不良事件；撤藥后發(fā)生的不良事件；未達(dá)到藥品預(yù)期的藥理作用的不良事件等，都應(yīng)該報(bào)告。報(bào)告又分為 15 天緊急報(bào)告和定期報(bào)告：（1）15天緊急報(bào)告指的是對(duì)于國(guó)內(nèi)外的新的及嚴(yán)重不良事件報(bào)告，應(yīng)在15天內(nèi)上報(bào)FDA，并且立即開展調(diào)查，在收到更新信息或被FDA要求15天內(nèi)應(yīng)該上報(bào)跟蹤報(bào)告。為了減少重復(fù)報(bào)告，非申請(qǐng)人也可在5日內(nèi)將上述不良事件報(bào)告提交給申請(qǐng)人并做好記錄。（2）定期報(bào)告是指：對(duì)于15天緊急報(bào)告范圍以外的已知嚴(yán)重不良事件和非嚴(yán)重不良事件，自藥品批準(zhǔn)后3年內(nèi)每季度向FDA報(bào)告，之后每年向FDA報(bào)告。申請(qǐng)人必須在季度結(jié)束后（由申請(qǐng)獲批準(zhǔn)當(dāng)日開始的第一個(gè)季度）的30天內(nèi)提交季度報(bào)告，以及在申請(qǐng)獲批準(zhǔn)的周年日起的60天內(nèi)提交年度報(bào)告。根據(jù)書面通知，F(xiàn)DA可以延長(zhǎng)或重新確立申請(qǐng)人提交季度報(bào)告的要求，或要求申請(qǐng)人在本節(jié)規(guī)定的不同時(shí)間提交報(bào)告。例如，在主要補(bǔ)編獲得批準(zhǔn)后，機(jī)構(gòu)可以重新制定季度報(bào)告要求。在定期報(bào)告中提交的藥品不良經(jīng)驗(yàn)的隨訪信息可以在下一次定期報(bào)告中提交。每份定期報(bào)告必須包含：（一）描述性信息（1）對(duì)報(bào)告中的信息進(jìn)行敘述性總結(jié)和分析；（2）對(duì)報(bào)告間隔期間提交的15天警報(bào)報(bào)告進(jìn)行分析（所有15天警報(bào)報(bào)告應(yīng)適當(dāng)引用申請(qǐng)人的患者識(shí)別代碼、不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)和提交 FDA 的日期）；（3）自上次報(bào)告以來因藥物不良反應(yīng)而采取的行動(dòng)的歷史；（4）由申請(qǐng)人的患者識(shí)別代碼行列表和所有個(gè)例安全性報(bào)告（ Individual case safetyreport ,ICSR）的不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)組成的索引；（二）嚴(yán)重、預(yù)期和非嚴(yán)重藥物不良經(jīng)歷的 icsr，icsr 只能提交給FDA 一次[5]。

在美國(guó)，醫(yī)務(wù)人員（如醫(yī)生、藥師、護(hù)士或者其他）和消費(fèi)者（如患者、家庭成員、律師或者其他）自愿報(bào)告用藥后出現(xiàn)的不良事件，包括藥品嚴(yán)重副作用、用藥錯(cuò)誤、藥品質(zhì)量問題以及治療失敗等。FDA目前主要通過Med Watch 項(xiàng)目開展藥品上市后的監(jiān)測(cè)，即“安全信息和不良事件報(bào)告項(xiàng)目”，以網(wǎng)絡(luò)在線、郵寄或傳真報(bào)表、電話、E- mail 等方式，采用不同的報(bào)告表形式收集醫(yī)務(wù)人員（FDA3500 表格）和消費(fèi)者（FDA3500B 表格）的報(bào)告，這些報(bào)告通常被FDA稱為直接報(bào)告。醫(yī)務(wù)人員和消費(fèi)者也可向企業(yè)報(bào)告不良事件，企業(yè)按照法規(guī)要求以不同于醫(yī)務(wù)人員和消費(fèi)者的報(bào)告表（FDA 3500A 表格）上報(bào) FDA。三類報(bào)告表因報(bào)告主體的專業(yè)或行業(yè)背景不同，內(nèi)容有所差異。Med Watch 建立于1993年，大大提高了美國(guó)藥品不良反應(yīng)的收集效率[6]。

FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）是FDA收集藥品不良事件和用藥錯(cuò)誤的電子化信息數(shù)據(jù)庫(kù)，包括來自藥品申請(qǐng)人的強(qiáng)制報(bào)告以及醫(yī)務(wù)人員和消費(fèi)者的自愿報(bào)告，不包括臨床試驗(yàn)階段的不良事件報(bào)告，也不包括疫苗接種后不良事件報(bào)告。

為了監(jiān)督企業(yè)強(qiáng)制報(bào)告制度的落實(shí)情況，F(xiàn)DA建立了上市后的藥品不良事件（PADE）報(bào)告檢查項(xiàng)目，并對(duì)檢查管理、檢查內(nèi)容、監(jiān)管行動(dòng)等進(jìn)行了規(guī)定。PADE報(bào)告檢查項(xiàng)目由 FDA 藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）合規(guī)辦公室（OC）的科學(xué)調(diào)查辦公室（OSI）下設(shè)的藥物警戒合規(guī)（PVC）小組負(fù)責(zé)管理。PVC小組主要職責(zé)包括評(píng)估與PADE要求偏差和違規(guī)相關(guān)的所有合規(guī)問題；確定、編制、發(fā)布并監(jiān)查 CDER 發(fā)起的所有檢查任務(wù)；在檢查前，就 PADE 報(bào)告的具體問題（如有），與檢查員進(jìn)行溝通；在檢查、調(diào)查和監(jiān)管措施的各個(gè)階段，為現(xiàn)場(chǎng)提供指南和支持；審查并評(píng)價(jià)企業(yè)檢查報(bào)告；將任何重大PADE報(bào)告問題和/或違規(guī)告知安全監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室（OSE）和新藥辦公室（OND）等。具體檢查任務(wù)由區(qū)域辦公室的檢查員承擔(dān)。

檢查內(nèi)容包括：企業(yè)監(jiān)測(cè)、接收、評(píng)價(jià)和上報(bào)PADE至FDA的書面程序；審查個(gè)例報(bào)告，關(guān)注報(bào)告時(shí)限的及時(shí)性，PADE預(yù)期性、嚴(yán)重性判定以及MeDdra編碼等的準(zhǔn)確性等；審查科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告、境外報(bào)告、投訴報(bào)告、法務(wù)部門的 PADE等；審查上市后研究、定期安全性更新報(bào)告等；審查企業(yè)與任何其他生產(chǎn)商、包裝商、經(jīng)銷商、關(guān)聯(lián)公司、子公司、合同研究組織（CRO）、持證商或母公司之間的協(xié)議，判定協(xié)議是否可以滿足企業(yè)的藥物警戒和PADE報(bào)告活動(dòng)等。

監(jiān)管行動(dòng)包括警告信（warning letter）、無標(biāo)題信（untitled letter）、響應(yīng)與改正行動(dòng)（responses& corrective action）、強(qiáng)制行動(dòng)（enforcement action）。在檢查過程中，如果發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在重大問題，且可能影響到FDA對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)時(shí)，可能發(fā)出警告信。如果發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在嚴(yán)重缺陷，但未達(dá)到發(fā)警告信的程度，可能發(fā)無標(biāo)題信。區(qū)域辦公室負(fù)責(zé)對(duì)企業(yè)關(guān)于警告信的響應(yīng)、改正計(jì)劃和改正行動(dòng)的實(shí)施進(jìn)行審查和監(jiān)督，并視情況開展跟蹤檢查、召開企業(yè)溝通會(huì)等。在發(fā)送警告信或無標(biāo)題信后，如果企業(yè)改正行動(dòng)不徹底，可能強(qiáng)制行動(dòng)，如禁令（injunction）、扣押（seizure）、起訴（prosecution）等。

未獲批申請(qǐng)而在美國(guó)上市的非處方藥（OTC）的上市后安全性報(bào)告要求受公法 109-462《膳食補(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法案》管轄，該法案于2006年12月22日簽署生效。在公法109-462頒布之前，只有已批準(zhǔn)上市的 OTC 藥物才需要遵守強(qiáng)制性上市后安全性報(bào)告要求。但是，根據(jù)《膳食補(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法案》，在美國(guó)上市的非處方藥標(biāo)簽上出現(xiàn)的生產(chǎn)商、包裝商或分銷商應(yīng)在十五(15)個(gè)工作日內(nèi)向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交收到的與此類藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

2日本藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)

1979年，日本首次將“藥品上市后監(jiān)測(cè)制度”（post-marketing surveillance PMS）納入《藥事法》，成為第一個(gè)以法規(guī)形式要求企業(yè)開展藥品上市后監(jiān)測(cè)的國(guó)家。1991年，日本公布了藥品上市后監(jiān)測(cè)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)（good post marketingsurveillance practice，GPMSP）。1993年，日本對(duì)《藥事法》進(jìn)行修訂，厚生省發(fā)布了《關(guān)于藥品上市后檢測(cè)的省令》，同年4月開始實(shí)行新的GPMSP。GPMSP有兩個(gè)主要支柱：（1）在企業(yè)組織機(jī)構(gòu)中設(shè)置獨(dú)立的藥品上市后監(jiān)測(cè)部門，該部門不隸屬于任何藥品研究、開發(fā)和經(jīng)營(yíng)部門，保證ADR信息的收集不受其他部門影響。（2）制作上市后監(jiān)測(cè)業(yè)務(wù)程序書。按照程序書開展 PMS 確保依照一定規(guī)程處理信息。新的GPMSP是以政府法令形式頒布的，根據(jù)法令規(guī)定，違法者將受到刑事處罰，開始彰顯法律威懾力對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)制度的促進(jìn)和保障作用。

日本藥品上市后監(jiān)測(cè)體系法規(guī)中有對(duì)制藥企業(yè)的具體規(guī)定。法規(guī)對(duì)制藥企業(yè)的內(nèi)部設(shè)置要求為：（1）上市后監(jiān)測(cè)管理部門的設(shè)置應(yīng)獨(dú)立于營(yíng)業(yè)部門，其監(jiān)測(cè)管理責(zé)任人主要負(fù)責(zé)制作上市后監(jiān)測(cè)的基本計(jì)劃書、上市后監(jiān)測(cè)管理表，負(fù)責(zé)上市后監(jiān)測(cè)的總結(jié)并向企業(yè)生產(chǎn)部門反饋意見；（2）上市后監(jiān)測(cè)實(shí)施部門（或委托的 CRO）及其責(zé)任人主要負(fù)責(zé)制定實(shí)施計(jì)劃，監(jiān)測(cè)實(shí)施的組織工作，簽訂合同，收集、評(píng)價(jià)并保存信息；（3）新標(biāo)準(zhǔn)將醫(yī)藥代表（medicine representive，MR）定義為“為促進(jìn)藥品的合理利用，以通過訪問醫(yī)藥界相關(guān)人士等方式收集、提供藥物合理使用信息為主要業(yè)務(wù)的工作人員”。MR從事辦理調(diào)查合同的手續(xù)，把握調(diào)查進(jìn)展情況，回收和確認(rèn)監(jiān)測(cè)信息等。

對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的要求：設(shè)置藥品上市后監(jiān)測(cè)事務(wù)局，負(fù)責(zé)受理上市后監(jiān)測(cè)的申請(qǐng)、確認(rèn)簽約前必要事項(xiàng)、制定委托合同書、簽約保管報(bào)告書、保管病歷檔案等事務(wù)；設(shè)立以藥劑部、門診部為中心的藥品上市后監(jiān)測(cè)審查委員會(huì)，負(fù)責(zé)合同、調(diào)查表和總結(jié)的審查工作。

對(duì)醫(yī)生和藥劑師的要求：日本《藥事法》規(guī)定：醫(yī)師、藥師等必須努力合作，共同收集制藥企業(yè)所進(jìn)行的藥品正確使用所必需的信息[6]。

PMDA通過科學(xué)分析、與公司面談、與專家討論，對(duì)收集到的信息進(jìn)行研究和審查，以確定是否需要緊急措施、風(fēng)險(xiǎn)/效益狀況是否有利以及最佳的安全措施是什么。所有這些努力都有助于提高藥物、醫(yī)療設(shè)備以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品的安全性。為制定有效的安全措施，產(chǎn)品安全人員應(yīng)要求與審查和救援部門以及MHLW合作。

為了改進(jìn)和加強(qiáng)安全措施，PMDA采取了多種方法，如引入數(shù)據(jù)挖掘方法(包括對(duì)公司或醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告的藥品不良反應(yīng)(ADR)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而檢測(cè)出需要進(jìn)一步調(diào)查的ADR信息)，開發(fā)電子醫(yī)療記錄的科學(xué)研究和分析數(shù)據(jù)庫(kù)及其使用，以建立基于ADR報(bào)告以外的信息的安全評(píng)估方法(稱為MIHARI 項(xiàng)目)，建立醫(yī)療設(shè)備故障評(píng)估系統(tǒng)，以及建立一個(gè)系統(tǒng)，用于收集和評(píng)估受跟蹤的醫(yī)療設(shè)備的數(shù)據(jù)。

3歐盟藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)

隨著人們對(duì)藥品不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)的加深，WHO及國(guó)際上有關(guān)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的文件中，逐漸用藥物警戒（pharmacovigilance）來代替藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)（ADR monitoring）。從2005年11月開始生效的新的歐盟藥品法（regulationNo.726/2004,directive 2004/27/EC）引入了新的條款，以進(jìn)一步加強(qiáng)歐盟的藥物警戒體系。內(nèi)容包括：（1）在藥品的上市申請(qǐng)中，需要提交描述制藥公司藥物警戒體系及風(fēng)險(xiǎn)管理體系的文件；（2）要求政府管理機(jī)構(gòu)向有關(guān)各方（包括患者）提供藥物警戒方面的信息和數(shù)據(jù)；（3）藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)Eudra Vgilance（歐洲藥品局用于監(jiān)測(cè)歐盟所批準(zhǔn)的藥物安全性的一個(gè)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，由歐盟藥品局于各成員國(guó)、歐盟委員會(huì)合作建立）的運(yùn)作有了更明確的法律基礎(chǔ)；（4）制藥公司提供藥品“定期安全性更新報(bào)告（periodic update report，PSUR）”的頻率從每年3次增加到5次；（5）制藥公司在向公眾溝通產(chǎn)品藥物警戒方面的擔(dān)心時(shí)，必須同時(shí)通知相關(guān)管理機(jī)構(gòu)；（6）因安全性方面的擔(dān)心而變更藥品的上市許可證，需提交歐洲藥品管理局（EMEA）批準(zhǔn)；（7）對(duì)制藥公司進(jìn)行藥物警戒檢查的法律基礎(chǔ)更加明確；（8）沒有制藥公司的變更申請(qǐng)，有關(guān)管理機(jī)構(gòu)也有權(quán)變更藥品的上市許可證；（9）對(duì)按集中審批程序批準(zhǔn)的藥品，EMEA可要求制藥公司在特定的目標(biāo)群體收集專門的藥物警戒數(shù)據(jù)；（10）如果制藥公司沒有遵守法律中藥物警戒方面的要求，管理機(jī)構(gòu)可采取處罰行動(dòng)。

以英國(guó)為例，英國(guó)于1964年成立藥品安全委員會(huì)，建立了ADR報(bào)告系統(tǒng)。由于報(bào)告表用黃色卡片制成，所以稱為“黃卡”制度。1980年，南安普敦大學(xué)在該國(guó)衛(wèi)生社會(huì)福利部以及藥品生產(chǎn)企業(yè)支持下，設(shè)立了藥品安全性研究中心（DSUR），建立了處方事件監(jiān)測(cè)制度（PEM）。因所用調(diào)查表為綠色卡片，故稱為“綠卡”制度。為了進(jìn)一步規(guī)范上市后監(jiān)測(cè)研究，1988 年由英國(guó)制藥協(xié)會(huì)、英國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)、藥品安全委員會(huì)和皇家全科醫(yī)師協(xié)會(huì)共同制定頒布了《藥品上市后監(jiān)測(cè)指導(dǎo)原則》。1994 年，英國(guó)藥品管理局（MCA）聯(lián)合上述4家機(jī)構(gòu)制定頒布了《上市藥品安全性評(píng)估指導(dǎo)原則》代替前者，進(jìn)一步強(qiáng)化了安全性評(píng)估而非僅僅監(jiān)測(cè)的概念，規(guī)定企業(yè)在研究開始前至少1個(gè)月向MCA呈交研究計(jì)劃，研究開始后至少每6個(gè)月呈交一份進(jìn)展報(bào)告，研究完成后3個(gè)月內(nèi)呈交詳細(xì)總結(jié)報(bào)告。其中嚴(yán)重的ADR必須按快速報(bào)告要求在15天內(nèi)報(bào)告，輕微ADR可寫入總結(jié)報(bào)告中。

4澳大利亞藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)

澳大利亞藥品管理局（Therapeutic Goods Administration,TGA）有一個(gè)多方面的計(jì)劃用于監(jiān)測(cè)上市后的治療產(chǎn)品（包括OTC產(chǎn)品）[7]：

? TGA有一個(gè)問題報(bào)告系統(tǒng)來報(bào)告藥品缺陷、藥物不良反應(yīng)。這個(gè)問題報(bào)告系統(tǒng)主要報(bào)告三方面內(nèi)容：（1）藥物副反應(yīng)或者醫(yī)療器械問題（不良事件）；（2）假冒藥品和醫(yī)療器械；（3）藥品包裝或儲(chǔ)存方面的問題。

對(duì)于顧客，可以通過電話、線上、郵件三種方式來報(bào)告藥品或者疫苗的不良反應(yīng)：（1）電話報(bào)告：撥打NPS醫(yī)學(xué)不良藥物事件（AME）熱線（鏈接在外部）1300 134 237，通過電話報(bào)告藥物或疫苗的副作用。你將與藥劑師交談，他將提交你的報(bào)告，并提供如何處理副作用的建議，這項(xiàng)服務(wù)只針對(duì)藥品。（2）線上報(bào)告：填寫在線表格以報(bào)告藥物或疫苗的副作用。（3）郵件報(bào)告：給TGA發(fā)郵件（鏈接發(fā)送電子郵件）報(bào)告藥物或疫苗的副作用。你的電子郵件應(yīng)該包括:你的聯(lián)系方式、副作用的描述（發(fā)生了什么，什么時(shí)候發(fā)生，持續(xù)了多長(zhǎng)時(shí)間）、你認(rèn)為引起副作用的藥物或疫苗的描述（包括你正在使用的任何其他藥物或醫(yī)療設(shè)備）。

對(duì)于醫(yī)生，可以通過線上或者下載模板兩種方式報(bào)告藥品或疫苗不良事件。（1）線上報(bào)告：填寫在線表格以報(bào)告藥物或疫苗不良事件。有關(guān)在線不良事件報(bào)告表格的特性和功能的進(jìn)一步信息，用戶應(yīng)參考《衛(wèi)生專業(yè)人員不良事件管理系統(tǒng)(AEMS)指南》。（2）下載模板報(bào)告：使用最佳實(shí)踐或醫(yī)療主管軟件的全科醫(yī)生可以下載并安裝模板到他們的軟件中，以創(chuàng)建藥物不良事件報(bào)告。

對(duì)于制藥企業(yè)，可以通過完成線上表格或者電子數(shù)據(jù)交換兩種方式報(bào)告藥品或者疫苗不良事件。（1）您可以通過登錄TGA業(yè)務(wù)服務(wù)(TBS)賬戶并使用不良事件管理系統(tǒng)(AEMS)報(bào)告藥品或疫苗的不良事件。（2）設(shè)置電子數(shù)據(jù)交換：您可以使用E2B R2格式在您的數(shù)據(jù)庫(kù)和TGA數(shù)據(jù)庫(kù)之間建立電子數(shù)據(jù)交換，報(bào)告藥物或疫苗的不良事件。

TGA 實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)上市后產(chǎn)品的隨機(jī)和目標(biāo)取樣。

對(duì)所列產(chǎn)品進(jìn)行隨機(jī)和有針對(duì)性的桌面審計(jì)。

GMP 審計(jì)

治療產(chǎn)品的廣告控制

一旦發(fā)現(xiàn)問題，可能采取的監(jiān)管措施就會(huì)有所不同，從持續(xù)監(jiān)測(cè)到將產(chǎn)品撤出市場(chǎng)。

運(yùn)輸署可采取的措施包括：

告知衛(wèi)生保健專業(yè)人員和消費(fèi)者使用該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)

重新評(píng)估收益-風(fēng)險(xiǎn)概況

要求更改產(chǎn)品標(biāo)簽

需要改變?cè)O(shè)計(jì)或制造

召回產(chǎn)品

從ARTG中刪除產(chǎn)品