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1、引言

采用鹽型化合物是改善可離子化的化合物成藥性質(zhì)的重要策略。鹽型化合物可能改善化合物的結(jié)晶性能以利于合成或純化，也可能提高生物利用度，改善穩(wěn)定性、引濕性、溶解度、味道等理化性質(zhì)進(jìn)而提高化合物的可開發(fā)性。根據(jù)相關(guān)報道，約一半的上市藥物是采用了鹽型。在藥物開發(fā)的處方前研究中，pH-溶解度測定是重要的研究內(nèi)容，也是監(jiān)管部門要求提交的重要數(shù)據(jù)，其可以評估吸收風(fēng)險、指導(dǎo)溶出曲線開發(fā)等。鹽型化合物的形成本身與pH相關(guān)，同時在體系中引入了反離子，相比于游離態(tài)復(fù)合物，其溶解行為更為復(fù)雜。不同來源的數(shù)據(jù)可能差距極大，實(shí)際測量的結(jié)果也可能存在重復(fù)性差等問題。為了獲得高質(zhì)量的pH-溶解度數(shù)據(jù)并對數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)慕庾x，需要對鹽型化合物的在水溶液中的溶解過程有全面詳細(xì)的認(rèn)知，并對溶解過程的影響因素進(jìn)行恰當(dāng)?shù)目刂啤?/span>

2、鹽型化合物溶解的基本過程

溶解度最簡單的定義是某種物質(zhì)在溶液中，處于化學(xué)平衡狀態(tài)下的物質(zhì)（包括所有溶液種類）的量濃度，該溶液中含有過量的未溶物質(zhì)。在目前的溶解測定方法中，pH-溶解度的測定一般采用“搖瓶法”。在特定的水溶液中加入固體粉末，再置于特定溫度下振蕩，在特定的時間取溶液測定目標(biāo)化合物的濃度，一般需要測定不同時間段的結(jié)果以確定溶解過程是否達(dá)到平衡。

Noyes-Whitney方程式是描述溶解過程最為經(jīng)典的模型之一。固體化合物中的分子首先在固液界面中與水分子發(fā)生相互作用，進(jìn)而脫離晶格，進(jìn)入擴(kuò)散層，擴(kuò)散層的分子再進(jìn)入溶液相中。對于鹽型化合物的溶解也遵循這一基本過程，但是由于其固相中至少存在兩種離子，除了發(fā)生常規(guī)的水合作用，可能進(jìn)一步發(fā)生去質(zhì)子化或質(zhì)子化，并且溶液相中的已有成分發(fā)生進(jìn)一步相互作用。圖1簡要概括了，鹽型化合物（堿）在溶液中的溶解過程（僅考慮生成游離態(tài)析出固體）。

圖1. 鹽型化合物溶解過程簡圖（引自參考文獻(xiàn)【3】）

當(dāng)化合物固體加入水溶液中，固體顆粒的表面被溶液潤濕，固體晶格表面的離子與水分子發(fā)生相互作用，脫離晶格進(jìn)入溶液相，這些剛進(jìn)入溶液相的水合離子會在固液界面中短暫富集，形成一個所謂的“擴(kuò)散層”，這個擴(kuò)散層中鹽型化合物的兩種離子的濃度高于溶液相，這種濃度梯度促使離子進(jìn)入溶液相。

一般而言，鹽型化合物的晶格節(jié)點(diǎn)由陰陽離子占據(jù)，相比于不帶電的游離態(tài)分子，帶電離子和水分子之間可能存在更強(qiáng)的相互作用，更容易脫離晶格進(jìn)入溶液，溶解過程可能更為順利。

與游離態(tài)分子的晶體不同，鹽型化合物中的陰陽離子二者進(jìn)入溶液的速率可能存在顯著差異，這可能導(dǎo)致固相界面可能甚至是固相本身發(fā)生晶型/鹽型改變，進(jìn)而改變?nèi)芙膺^程。一些優(yōu)先進(jìn)入溶液中的離子也可能快速改變擴(kuò)散層或溶液的環(huán)境，進(jìn)而影響后續(xù)溶解過程。

如果進(jìn)入溶液中的離子是弱酸或者弱堿，例如常見的羧酸根離子或氨基離子，可能與氫離子或氫氧根離子發(fā)生作用，這可能使離子去質(zhì)子化生成游離態(tài)分子，也可能改變擴(kuò)散層的pH，進(jìn)而影響剩余固體的進(jìn)一步溶解。這些離子也可能與溶液中的其他組分發(fā)生作用，例如形成不溶性鹽，直接沉淀在溶解底物的表面，進(jìn)而抑制其溶解；有些則形成復(fù)合物，甚至自身形成復(fù)合物，進(jìn)而促進(jìn)底物溶解。

離子處于擴(kuò)散層的時間可能較為短暫，其與擴(kuò)散層中的成分相互作用并不充分，可能無法實(shí)現(xiàn)平衡，但其進(jìn)入溶液相以后，這些離子通常有足夠的時間與溶液相中的各種組成發(fā)生相互作用，可能實(shí)現(xiàn)溶解平衡。這些作用通常包括去離子化、形成新的復(fù)合物、產(chǎn)生沉淀等。需要注意的是，有些過程可能變化速率可能較慢，也可能需要一些偶然因素的影響。例如某些鹽型化合物在溶液中會呈現(xiàn)出完全溶解再析出的過程，這是因?yàn)辂}型的溶解速度大于沉淀生成的速度；飽和溶液的析出時間就存在一些不確定性。

這些相互作用會在固相、溶液相及其界面中持續(xù)進(jìn)行，這些轉(zhuǎn)變過程又相互關(guān)聯(lián)，每個過程變化速率可能不同，因此會展現(xiàn)出不同的宏觀現(xiàn)象。此外，在實(shí)際的試驗(yàn)測量過程中，由于時間尺度問題，我們是否能夠獲得平衡狀態(tài)下的數(shù)據(jù)實(shí)際上是存在疑問的，也可能無法觀察到整個溶解變化過程。

從以上的過程分析可知，很多鹽型化合物的在水溶液中的溶解過程極為復(fù)雜。對于很多難溶性藥物來說，尤其是鹽型化合物來說，測定不同pH下的飽和溶解度十分困難，很多測定數(shù)據(jù)無法提供有用信息，甚至是沒有任何意義。一方面，溶解過程可能非常慢，在可以接受的測定時間范圍內(nèi)無法達(dá)到溶解平衡；另一方面，在溶解過程中，鹽型轉(zhuǎn)變過程是極為常見的情況，固相中的鹽型完全發(fā)生改變（轉(zhuǎn)化為其他鹽型或游離態(tài)），這時測定的溶解度已經(jīng)不能成為該鹽型化合物的溶解度。對于這些化合物，進(jìn)行溶解度研究并非要獲得其真實(shí)的溶解度數(shù)值，這個數(shù)據(jù)可能對制劑開發(fā)過程沒有任何意義。

在實(shí)際的研究中，我們?nèi)匀恍枰u估溶解過程，并測定溶解度，獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。在試驗(yàn)設(shè)計和數(shù)據(jù)解讀上，需要基于pH-溶解度測定的最終目的。首先，我們需要明確試驗(yàn)過程中存在的轉(zhuǎn)變，對關(guān)鍵因素進(jìn)行控制，以獲得可靠的高質(zhì)量數(shù)據(jù)；其次，結(jié)合試驗(yàn)中各個組分的轉(zhuǎn)變，采用這些數(shù)據(jù)指導(dǎo)制劑處方工藝開發(fā)，例如溶出風(fēng)險評估、溶出條件開發(fā)、工藝過程開發(fā)等。

3 試驗(yàn)設(shè)計的考慮

ICH的指導(dǎo)原則M9《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》、中國法規(guī)《人體生物等效性試驗(yàn)豁免》從較為詳細(xì)地描述了以判斷“生物藥劑學(xué)分類”為目的pH-溶解度測定要求。USP<1236>對采用“搖瓶法”測定飽和溶解度的過程進(jìn)行了較為詳細(xì)的試驗(yàn)敘述，具體可以參見參考文獻(xiàn)1，本文不再贅述。

目前，“搖瓶法”是pH-溶解度測定最為常用的方法，但是對于鹽型化合物，為了獲得更為可靠的試驗(yàn)結(jié)果，需要在常規(guī)的搖瓶法在試驗(yàn)設(shè)計上需要做更多的考慮。

（1）溶解度測定試驗(yàn)中需要關(guān)注的常規(guī)問題仍然需要考慮。首先是溫度控制，對于口服制劑，相關(guān)的指導(dǎo)原則均是要求37℃的溶解度，但是對于注射劑的開發(fā)可能需要考慮其他溫度下的溶解度；其次是考慮穩(wěn)定性，化合物在溶液中應(yīng)該有足夠的穩(wěn)定性（ICH指導(dǎo)原則規(guī)定，降解程度＞10%），否則無法測得溶解度或測定結(jié)果沒有任何意義；在試驗(yàn)開始前，需要確定檢測方法是合適。通常，對于鹽型化合物的溶解度，一般隨pH變化而產(chǎn)生劇烈的變化，分析方法需要有良好的適用性。

（2）原料藥的本身的質(zhì)量情況可能影響溶解過程和溶解度。因此，在進(jìn)行pH-溶解度測定的試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模‘?dāng)選擇原料藥的批次。此外，應(yīng)收集與溶解度相關(guān)的數(shù)據(jù)，例如晶型/晶癖、有關(guān)物質(zhì)、含量、殘留溶劑、粒徑等，這可能為后續(xù)研究中可能的差異分析提供重要的支持。

（3）化合物進(jìn)入溶液中可能影響溶液的pH，進(jìn)而影響化合物的溶解度。因此在測定溶解度的同時，應(yīng)當(dāng)同時測定溶液pH。有些情況下，需要對pH進(jìn)行調(diào)節(jié)，以獲得特定pH下的溶解度。但需要注意的是，酸堿平衡可能需要時間，pH調(diào)節(jié)完成后，需要經(jīng)過適當(dāng)攪拌，經(jīng)過一段時間后再次確認(rèn)pH，有時候可能需要對pH進(jìn)行反復(fù)調(diào)節(jié)。此外，應(yīng)當(dāng)注意pH調(diào)節(jié)溶液的選擇，一般選擇對固體溶解影響更小的強(qiáng)堿強(qiáng)酸溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)，也要注意選擇合適的酸堿濃度，調(diào)節(jié)過程中可能存在局部pH變化過大形成沉淀，這些沉淀再次溶解可能較為困難，因而導(dǎo)致試驗(yàn)失敗。在某些時候，溶液的離子強(qiáng)度可能對溶解過程造成影響，如果多次調(diào)節(jié)才能實(shí)現(xiàn)最終的pH，可以考慮重新選擇初始溶液的pH，并重新試驗(yàn)。

（4）化合物的溶解過程中可能存在晶型、鹽型轉(zhuǎn)變，因此應(yīng)當(dāng)對溶液殘余固體進(jìn)行分析，以確認(rèn)固體成分是否發(fā)生變化。一般而言，PXRD和DSC是用于確定晶型是否發(fā)生改變的重要方法。若為了進(jìn)一步鹽型轉(zhuǎn)變情況，則可以采用粒子色譜、HPLC、核磁等手段具體分析溶液中固體的組成進(jìn)行分析。一旦溶液中殘余的固體發(fā)生變化，那么這意味著此時測定的溶解度不再是初始固體粉末的溶解度，但這仍然反映其在溶液的中的溶解情況，這往往能夠反映藥物制劑在胃腸道中可能存在的風(fēng)險，最為常見的例子是堿性化合物在酸性環(huán)境溶解進(jìn)入腸道高pH的環(huán)境析出。此外，結(jié)合其他一些溶解過程監(jiān)測手段的數(shù)據(jù)，例如IDR，有利于更好地確認(rèn)溶解過程中發(fā)生的轉(zhuǎn)變

（5）固定溶液相和固體相的用量是必要的。固體化合物加入的量可能影響溶液的組成，進(jìn)而影響溶解度。例如鹽型中的反離子如果是弱酸堿離子，其可能進(jìn)入溶液后會改變pH，同時這種弱堿離子在水溶液中的溶解度可能遠(yuǎn)大于化合物的離子，不同鹽型化合物的加入量能夠溶解進(jìn)入溶液中的弱堿離子的量顯示不同；個別化合物在高濃度下形成復(fù)合物實(shí)現(xiàn)溶解，而低濃度時卻析出為沉淀。參考文獻(xiàn)【5】中提供了一個加入固體量影響溶解度的案例。因此，在試驗(yàn)設(shè)計時慎重考慮化合物的加入量是必要的。在很多時候，獲得飽和溶解度數(shù)值并沒有實(shí)際意義，我們關(guān)心的是特定的量的化合物是否可以在溶液溶解，例如BCS分類的溶解度限度、溶出考察的漏槽條件、注射溶液濃度是否恰當(dāng)?shù)?，根?jù)具體的試驗(yàn)?zāi)康?，可以確定合理的化合物加入量。

（6）為了獲得特定的pH，常常選用緩沖鹽，需要注意緩沖鹽溶液中的離子成分是否會與鹽型化合物中的離子發(fā)生相互作用。鹽型化合物溶解后形成的離子常常與溶液中的離子發(fā)生鹽型轉(zhuǎn)變，形成沉淀可能造成溶解度的低估；而形成可溶性復(fù)合物，則可能造成溶解度高估。此外，反離子效應(yīng)也可能影響溶解度。

（7）應(yīng)當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計的時間范圍內(nèi)，溶解體系是否達(dá)到平衡，若有必要應(yīng)當(dāng)采取措施加速溶解過程，促進(jìn)溶液達(dá)到平衡。一般而言，分子量越大的化合物，疏水性越強(qiáng)的化合物溶解越困難，分子進(jìn)入溶液的難度越大，達(dá)到溶解平衡的時間越長，對于這些化合物很可能在常規(guī)的試驗(yàn)時間（24h，48h或72h等）無法達(dá)到溶解平衡。然而，化合物進(jìn)入溶液后的行為往往有較大的意義，因此有些研究者測定難溶性化合物的溶解度時會考慮加速溶解過程，例如盡可能進(jìn)行粒徑，甚至加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑。在使用這些數(shù)據(jù)評估某些問題時，需要特別注意這些數(shù)據(jù)是否能夠提供足夠的支撐。

4. 總結(jié)

鹽型化合物在水溶液中的溶解過程十分復(fù)雜，詳細(xì)測定pH-溶解度數(shù)據(jù)有利于提升對化合物性質(zhì)的認(rèn)知，從而減小制劑處方工藝開發(fā)的風(fēng)險。但需要注意的是數(shù)據(jù)本身并不是試驗(yàn)的唯一目標(biāo)，只有合理的設(shè)計試驗(yàn)過程才能夠獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，并恰當(dāng)?shù)貙?shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行解讀，進(jìn)一步在此基礎(chǔ)合理的使用數(shù)據(jù)結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

【1】Mzwinsuny, USP<1236>告訴你溶解度究竟該怎么測，藥事縱橫；

【2】ICH，M9：基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免；

【3】Yan He & Edward Orton et.al, Measurement and Accurate Interpretation of theSolubility of Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences 106(2017) 1190-1196；

【4】Ron Liu, Water-Insoluble DrugFormulation（Third Edition), Chapter 15.

【5】ZEREN WANG, LANA S. BURRELL, WILLIAM J. LAMBERT,Solubility of E2050 at Various pH: A Case in Which Apparent Solubility IsAffected by the Amount of Excess Solid, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL. 91, NO. 6, JUNE 2002