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在過去的幾十年中，新化學實體的發(fā)現(xiàn)管線主要是水溶性差的藥物，這些藥物的低水溶性是口服生物利用度的限制因素?？茖W界已經開發(fā)了許多技術來克服由于藥物分子水溶性差而面臨的挑戰(zhàn)，包括成鹽、微粉化、前藥、脂質制劑和固體分散體等等。

 

這些技術提高了藥物在胃腸道中的溶出速率，從而導致藥物在體循環(huán)中的吸收增加，并增加了生物利用度。然而，所有這些技術都存在一些限制。在這些方法中，固體分散體被證明是最有效的方法。固體分散體定義為一種或多種活性藥物成分（API）在惰性載體基質中的分散體。

 

近年來，人們更加關注無定形固體分散體?？梢允褂酶鞣N技術制備固體分散體，如噴霧干燥、冷凍干燥、熔融法、熱熔擠出和超臨界流體沉淀。API的固體分散體表現(xiàn)出增強的溶出曲線，從而提高了生物利用度。具有固體分散體的藥物溶出曲線由聚合物的性質及其在制劑中使用的濃度決定。制劑中超過一定濃度的親水性聚合物，可能會延緩藥物在固體分散體中的溶解度。

 

在過去的幾十年中，表面活性劑已單獨用于固體分散體或與聚合物材料結合使用。在固體分散體中使用表面活性劑，不僅提高了水溶性差的化合物的溶出速率，而且提高了物理穩(wěn)定性。今日我們不妨深入了解一下表面活性劑這個“第三者”在固體分散體中的應用。

 

1表面活性劑分類

 

表面活性劑表現(xiàn)出一些表面或界面活性，并同時具有疏水（非極性）和親水（極性）基團的特征結構。表面活性劑的極性基團具有對極性溶劑，特別是對水有很強的親和力，表現(xiàn)出親水性，而表面活性劑的非極性部分通常表現(xiàn)出疏水性。具有雙重親和力的表面活性劑稱為兩親性表面活性劑。兩親性表面活性劑在任何溶劑中都不會感到“自在”，無論是極性還是非極性，因為總有一個基團不喜歡溶劑環(huán)境。因此，這些分子確實具有遷移到界面或表面以自我定向的強烈趨勢。

 

根據其在水中的離解情況可分為四類：

 

1陰離子表面活性劑

 

陰離子表面活性劑在加入水中后，解離形成兩親性陰離子和陽離子。這些是最常用的表面活性劑，例子包括月桂基硫酸鈉（SLS）、烷基苯磺酸鹽等。

 

2陽離子表面活性劑

 

陽離子表面活性劑在水中解離形成兩親性陽離子和陰離子。由于它們具有良好的殺菌性能并且屬于季銨化合物，因此它們通常因其消毒劑和防腐劑的特性而被使用，如苯扎氯銨等。

 

3非離子表面活性劑

 

非離子表面活性劑在水溶液中不離解。這些比陰離子和陽離子表面活性劑的刺激性更小。親水區(qū)包含聚氧丙烯、聚氧乙烯或多元醇衍生物，疏水區(qū)包含飽和或不飽和脂肪酸或脂肪醇。最常用的非離子表面活性劑有泊洛沙姆、聚山梨醇酯等。

 

4兩親性離子表面活性劑

 

兩親性離子表面活性劑表現(xiàn)出陽離子和陰離子離解。這些表面活性劑性質溫和，根據水的pH值，它們可以是陰離子或陽離子或非離子的。烷基甜菜堿即是兩親性表面活性劑的一個例子。

 

工業(yè)制藥中最常用的表面活性劑是SLS、泊洛沙姆和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，通常稱為維生素E TPGS。

 

2表面活性劑在固體分散體中的使用

 

表面活性劑可以作為顆粒外賦形劑添加，也可以在固體分散體制造過程中在內部摻入。表面活性劑在顆粒外添加到固體分散體中，對藥物釋放的影響很小。然而，當表面活性劑與固體分散體緊密混合時，即當表面活性劑、藥物和聚合物溶解在普通溶劑中并干燥以產生固體分散體時，它們對藥物釋放顯示出積極的影響。

 

當表面活性劑摻入固體分散體時，加快藥物的釋放提高溶出，表面活性劑在溶出過程中保留在藥物附近，從而產生豐富的微環(huán)境，增加藥物溶解度。加入制劑中的表面活性劑可以通過形成團塊，并在藥物顆粒分散在溶出介質中時在藥物顆粒周圍形成疏水屏障，來防止藥物重結晶。但是，當表面活性劑與聚合物的相互作用較強，會與聚合物發(fā)生競爭關系，使用表面活性劑反而可能會將藥物從聚合物中排出，從而導致藥物重結晶，造成藥物體內生物利用度降低。

 

作為增塑劑熱熔擠出（HME）已廣泛應用于制藥行業(yè)。制造過程包括聚合物和API在各自的玻璃化轉變溫度下熔化，使用專門設計的螺桿配置進行劇烈混合，然后進行冷卻步驟，形成一種復合材料，其中藥物嵌入聚合物基質中。由于制造過程涉及加熱，通常會加入一種或多種增塑劑（通常使用表面活性劑），以促進熱處理并改變聚合物系統(tǒng)中的藥物釋放，以改變其機械性能和表面外觀。

 

3表面活性劑的選擇流程

 

 

圖1. 聚合物及表面活性劑篩選步驟，來源：參考文獻1

 

選擇合適的表面活性劑至關重要，因為它影響藥物在固體分散體中的溶解度和穩(wěn)定性。使用solvent casting method篩選聚合物，使其在固體分散技術中具有潛在用途。篩選在96孔板中進行，其優(yōu)點是需要少量藥物進行測試。通過將藥物和聚合物溶解在普通溶劑中，在具有不同聚合物濃度的96孔板中制備solvent casts，最后通過真空干燥進行溶劑蒸發(fā)。用這種方法制備的固體分散體不能視為最終配方。

 

然而，這種制造過程模擬了固體分散體制備中使用的溶劑蒸發(fā)方法，是聚合物選擇的有效工具。該方法可用于96孔板溶劑澆注制備中，三元混合物固體分散體表面活性劑的選擇。圖1描述了固體分散體配方中表面活性劑的選擇方法，其將藥物、聚合物和表面活性劑的三元混合物，添加到具有不同濃度的聚合物和表面活性劑的96孔板中。制備solvent casts后，對其進行溶解度研究、差示掃描量熱法（DSC）和傅里葉變換紅外光譜（FTIR）測試，結果將有助于確定所研究藥物的表面活性劑選擇。

 

4阿斯利康的觀點 關于表面活性劑在固體分散體中的應用

 

 

圖2. ASD系統(tǒng)中的添加劑，來源：參考文獻2

 

向固體分散體中加入表面活性劑不僅增加了藥物-聚合物的混溶性，而且減少了重結晶；它還提高了固體分散體的潤濕性，從而增加了溶解度并提高了物理穩(wěn)定性。但是，表面活性劑作為添加劑，加入到聚合物和藥物體系中形成三元ASD系統(tǒng)，增加了聚合物和藥物二元系統(tǒng)的復雜性和潛在的不穩(wěn)定性。篩選表面活性劑的過程，需要進行額外的試驗操作及相關表征工作以驗證表面活性劑使用的必要性。

 

阿斯利康認為，除了表面活性劑在外的其他添加劑，如聚合物、脂質、糖類，這些添加劑的選擇，取決于API穩(wěn)定性的需要或所需要的溶解度。如果ASD的開發(fā)是唯一制劑可用開發(fā)策略，需要在早期開發(fā)階段去有計劃地篩選添加劑。如果體內的暴露足以滿足需要，這不是常規(guī)采用的，可以在后續(xù)制劑開發(fā)階段再做考慮。

 

小結

 

無定形固體分散體的穩(wěn)定性離不開聚合物的使用，兩者肝膽相照。表面活性劑作為“第三者”加入其中，希望其可以為二元體系的穩(wěn)定性不足或者溶解度不足去雪中送炭，而不是第三者插足，造成對ASD系統(tǒng)的破壞。

 

表面活性劑的篩選需要按步驟進行，篩選到的表面活性劑是否可以完成使命，需要在體內外進行充分驗證，如溶解度、溶出、穩(wěn)定性及生物利用度等維度。

 

參考文獻：

 

1. Application of surfactants in solid dispersion technology for improving solubility of poorly water soluble drugs.

2. Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca.