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   2022年3月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于調(diào)整《醫(yī)療器械分類目錄》部分內(nèi)容的公告（2022年第30號），對27類醫(yī)療器械涉及《分類目錄》內(nèi)容進行調(diào)整，其中13無源植入器械新增二級產(chǎn)品類別04組織誘導(dǎo)性植入器械，為組織誘導(dǎo)性生物材料的臨床應(yīng)用打開大門。

01、定義及作用原理

      組織誘導(dǎo)性生物材料是20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)、21世紀(jì)初提出的新概念和新產(chǎn)品，其概念源于生物材料的骨誘導(dǎo)性。2018年全球生物材料定義共識會上，中國工程院院士張興棟院士提議的組織誘導(dǎo)性生物材料“可通過不外加任何活性因子或細胞的生物材料誘導(dǎo)組織再生”經(jīng)投票通過列入“21世紀(jì)生物材料定義”，打破了材料不能再生組織的教條。張興棟院士和其團隊提出骨誘導(dǎo)機理（如圖1），即材料通過自身組成、結(jié)構(gòu)和表面特性的優(yōu)化設(shè)計，植入體內(nèi)后可募集體內(nèi)間充質(zhì)干細胞，富集和刺激細胞分泌骨誘導(dǎo)信號分子，刺激細胞內(nèi)級聯(lián)基因表達，調(diào)控細胞沿成軟骨細胞系分化，在生物環(huán)境作用下逐步降解并轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎夤腔|(zhì)，最后成骨。

圖1：組織誘導(dǎo)性植入物介導(dǎo)的原位組織再生示意圖

02、國內(nèi)外軟骨誘導(dǎo)性植入器械代表性產(chǎn)品

     骨誘導(dǎo)現(xiàn)象及機理的相關(guān)研究也為材料誘導(dǎo)其他組織的再生修復(fù)提供了重要指導(dǎo)作用。目前，已有幾款軟骨誘導(dǎo)性植入器械在國外進行臨床試驗和注冊上市。

      2014 年德國 TRB Chemedica AG 公司開發(fā)的 HYTOP® matrix（雙層膜片，主要成分為膠原蛋白和透明質(zhì)酸）在德國開展臨床研究（ClinicalTrials.gov識別碼：NCT01791062）。2015 年，美國 AnikaTherapeutics 公司開發(fā)的 Hyalofast®（主要成分為透明質(zhì)酸）在美國和歐洲開展研究性器械豁免（Investigational Device Exemption, IDE）的臨床研究（NCT02659215），2021 年 Hyalofast®在加拿大又啟動了修復(fù)髖臼軟骨修復(fù)的臨床研究（NCT04875767）。2020年，瑞士Geistlich Pharma AG公司開發(fā)的AMIC®（Autologous Matrix-Induced Chondrogenesis） Chondro-Gide® ACC（膜片，主要成分為雙層膠原蛋白 I/II ）在美國、加拿大和德國開展多中心 IDE關(guān)鍵性臨床研究（NCT04537013）。

      2022年3月，比利時CartiHeal公司開發(fā)的Agili-C®獲得美國FDA上市前批準(zhǔn)（Premarket Approval, PMA；PMA Number：P210034），用于治療創(chuàng)傷性和骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的軟骨和骨軟骨缺損。Agili-C®是一種多孔、生物相容且可吸收的雙相支架，主要成分為交聯(lián)的天然無機碳酸鈣（文石），軟骨層添加有透明質(zhì)酸，該植入物已被證明可以同時促進關(guān)節(jié)軟骨及其軟骨下骨的再生，而無需使用外部細胞，生長因子或其他外源性藥物。Agili-C 以其優(yōu)良的軟骨修復(fù)臨床效果獲得 FDA 在軟骨修復(fù)領(lǐng)域的難得的首次認可。Agili-C 不僅迎合了美國67萬軟骨修復(fù)未滿足的臨床需求，打開了一個13億美元的新市場，還為全球軟骨修復(fù)市場樹立了新的標(biāo)桿，推動了軟骨修復(fù)領(lǐng)域的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。

      國內(nèi)方面，尚無軟骨缺損修復(fù)類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊上市，四川拜阿蒙生物活性材料有限公司公司的膠原基軟骨修復(fù)基質(zhì)，深圳康膝生物的膠原蛋白基復(fù)合凝膠通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）第三類創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請。

      總之，由我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并提出的組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品，通過賦予材料特定的結(jié)構(gòu)和功能，充分調(diào)動人體自我修復(fù)能力，進而誘導(dǎo)缺損組織或器官的再生與修復(fù)，已成為當(dāng)前生物材料科學(xué)與工程發(fā)展的方向和前沿。截至目前，已有骨、軟骨、神經(jīng)、韌帶等系列組織誘導(dǎo)生物材料及產(chǎn)品被發(fā)現(xiàn)、研究和開發(fā)。同時，我國正在大力推動的醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究，開創(chuàng)性地建立“組織誘導(dǎo)性植入器械”的分類二級子目錄，并正在創(chuàng)建系列組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品相關(guān)國際、國家、行業(yè)及團體標(biāo)準(zhǔn)。這將進一步促進組織誘導(dǎo)性生物材料及產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化與臨床應(yīng)用，推動國內(nèi)組織誘導(dǎo)性植入器械的快速發(fā)展。

      華夏司印基于光敏天然生物材料和生物3D打印技術(shù)開發(fā)的3D打印仿生骨軟骨植入物，目前正在進行臨床前研究，計劃2023年開展臨床試驗研究。

參考資料：

[1] 微信公眾號中國醫(yī)藥報《組織誘導(dǎo)性生物材料產(chǎn)品研發(fā)及相關(guān)監(jiān)管科學(xué)研究情況介紹》

[2] Abdulghani et al (2019). Biomaterials for In Situ Tissue Regeneration: A Review. Biomolecules, 9(11): 750.