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質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在藥品生命周期中的應(yīng)用

 

實(shí)施基于生命周期的驗(yàn)證策略，從基于證據(jù)的法規(guī)符合性到包含基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的法規(guī)符合性的演變是重要的。通過聚焦于生產(chǎn)操作中被認(rèn)為對(duì)于工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵的因素以達(dá)到有效控制風(fēng)險(xiǎn)和持續(xù)改進(jìn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在廠房、生產(chǎn)和控制系統(tǒng)的整個(gè)生命周期中有以下應(yīng)用：

 

 

圖1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品生命周期中的應(yīng)用

 

CQA&CPP評(píng)估

 

在工藝設(shè)計(jì)階段，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用可以支持對(duì)產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，有助于早期工藝的開發(fā)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則的合理應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)：

 

根據(jù)減少對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和對(duì)病人的風(fēng)險(xiǎn)來設(shè)計(jì)產(chǎn)品和工藝；

 

優(yōu)先進(jìn)行必要的開發(fā)實(shí)驗(yàn)以收集并提高對(duì)產(chǎn)品的知識(shí)；

 

建立穩(wěn)定的控制策略以實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的充分風(fēng)險(xiǎn)管理；

 

在工藝設(shè)計(jì)階段質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主要用于以下幾個(gè)方面：

識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性；

 

設(shè)計(jì)能重復(fù)實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的工藝；

 

識(shí)別關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)和物料屬性；

 

確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，物料屬性和過程控制的合理范圍；

 

支持的合格供應(yīng)商選擇

 

工藝設(shè)計(jì)階段所執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為變量控制和監(jiān)測(cè)奠定基礎(chǔ)，早期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有助于確立可以為工藝設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供目標(biāo)的產(chǎn)品潛在的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）及其可接受的范圍?；诖嗽u(píng)估，有效和高效的開發(fā)研究（如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）能夠?qū)嵤┯脕黹_發(fā)關(guān)于工藝邊界的知識(shí)和用來判斷工藝失敗的可能性。這些風(fēng)險(xiǎn)不僅可以通過設(shè)計(jì)移除，也可以通過工藝過程控制來降低。產(chǎn)品關(guān)鍵屬性是一個(gè)連續(xù)體，并不是一個(gè)非是即否的問題。其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析通常使用“嚴(yán)重性與不確定性”，而不是通常的“嚴(yán)重性與發(fā)生可能性”。以下以關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估為例進(jìn)行說明：

 

		不確定性
		低(大量內(nèi)部知識(shí)、大量文獻(xiàn)知  識(shí))	中(若干內(nèi)部知識(shí)與科學(xué)文獻(xiàn))	高(沒有/很少內(nèi)部知識(shí)、科  學(xué)文獻(xiàn)中信息十分有限)
嚴(yán)重性	高(對(duì)患者產(chǎn)生災(zāi)難性影響)	關(guān)鍵	關(guān)鍵	關(guān)鍵
	中(對(duì)患者產(chǎn)生中度影響)	潛在	潛在	潛在
	低(對(duì)患者產(chǎn)生邊緣性影響)	非關(guān)鍵	非關(guān)鍵	潛在

 

表1 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估

 

以關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估為基礎(chǔ)，初步定義生產(chǎn)工藝，實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行初始的參數(shù)分類， 初始的工藝參數(shù)分類可以使用粗獷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，通常為因果性分析，基于對(duì)工藝控制的初始理解從質(zhì)量/工藝和控制程度進(jìn)行評(píng)估：

 

	窄范圍（和/或 難控制）	寬范圍（和/或 易控制）
質(zhì)量	關(guān)鍵的工藝中一個(gè)可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證不會(huì)影響到關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性	非重要的工藝中一個(gè)可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會(huì)影響質(zhì)量
工藝	重要工藝中一個(gè)可調(diào)節(jié)的參數(shù)（可變的），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證操作的一致性	非重要的工藝中一個(gè)可調(diào)整的參數(shù)（可變的），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會(huì)影響工藝性能

 

表2 關(guān)鍵工藝參數(shù)評(píng)估

 

通過初始評(píng)估識(shí)別的關(guān)鍵工藝參數(shù)，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)進(jìn)行研究，制定工藝參數(shù)的操作范圍。工藝表征實(shí)驗(yàn)完成后，應(yīng)基于研究數(shù)據(jù)，以關(guān)鍵性為基礎(chǔ)，對(duì)參數(shù)進(jìn)行最終分類，最終確定商業(yè)化生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并建立控制策略控制風(fēng)險(xiǎn)?？刂撇呗詾榇_保工藝控制以及每個(gè)批次符合這些關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性提供了理論基礎(chǔ)。

 

風(fēng)險(xiǎn)管理工具如工藝FMEA、風(fēng)險(xiǎn)排序和篩選、決策樹或魚骨圖對(duì)于評(píng)估這些潛在的不確定性及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是有用的。FMEA可以幫助團(tuán)隊(duì)作出為了降低風(fēng)險(xiǎn)在哪里用，哪些控制措施是有必要的最優(yōu)決策。

 

1.技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移的目的是“在藥物開發(fā)部門與生產(chǎn)部門或在不同的生產(chǎn)崗位中進(jìn)行知識(shí)轉(zhuǎn)移，以實(shí)現(xiàn)藥物的最終生產(chǎn)”。

 

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的應(yīng)用可以達(dá)到以下目的：

 

評(píng)估和管理工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)以達(dá)到技術(shù)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)大生產(chǎn)的結(jié)果；

 

幫助知識(shí)的轉(zhuǎn)移；

 

在商業(yè)化生產(chǎn)的過程中驅(qū)動(dòng)控制策略的決策以降低風(fēng)險(xiǎn)；

 

在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果可以用來實(shí)施糾正和預(yù)防措施，以妥善管理確定的風(fēng)險(xiǎn)并提供及時(shí)的過程控制的管理。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以用于開發(fā)一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證主計(jì)劃以確定確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的程度。在技術(shù)轉(zhuǎn)移的階段，詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具如FMEA 或危險(xiǎn)和可操作性分析(HAZOP)會(huì)被經(jīng)常用到。

 

2.多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

共線生產(chǎn)是指在藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估用于評(píng)估交叉污染或多產(chǎn)品共線相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，確定控制交叉污染的策略使風(fēng)險(xiǎn)最小化。

 

經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的，應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專用設(shè)備或容器具等等。

 

進(jìn)行多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估初始的考慮應(yīng)考慮產(chǎn)品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房生產(chǎn)，如需要專用廠房，則只能在單一車間生產(chǎn)，如不需專用廠房，進(jìn)行后續(xù)多產(chǎn)品共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)可以共線生產(chǎn)的藥品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性、工藝和預(yù)定用途等因素做具體分析?？尚行栽u(píng)估可考慮以下因素：

 

擬共線生產(chǎn)品種的特性

 

共線生產(chǎn)品種的工藝

 

共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途

 

根據(jù)評(píng)估的不同階段可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具

 

初始階段：決策樹

 

過程中：流程圖

 

后期：FMEA

 

3.高致敏性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

 

高致敏性、高活性產(chǎn)品廠房設(shè)施的布局需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確保高致敏性、高活性產(chǎn)品生產(chǎn)用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和布局符合相關(guān)法律、法規(guī)的要求，并通過風(fēng)險(xiǎn)分析，采取相應(yīng)控制措施將高致敏性、高活性產(chǎn)品對(duì)相鄰的廠房、設(shè)施及生產(chǎn)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。

 

在識(shí)別高致敏性、高活性產(chǎn)品廠房設(shè)施布局風(fēng)險(xiǎn)的過程中，可能從以下方面（但不限于以下）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：

 

產(chǎn)品特性

 

廠房選址

 

廠房布局區(qū)劃

 

廠房布局人流、物流、廢物流、樣品流

 

廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備的獨(dú)立性

 

產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域控制措施

 

廢氣凈化處理

 

空氣凈化系統(tǒng)

 

取樣操作控制

 

車間工藝流程布局合理性

 

其它公用工程布局合理性

 

可采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：FMEA

 

4.GMP設(shè)計(jì)審核

 

GMP設(shè)計(jì)審核是對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)進(jìn)行GMP符合性的審核，是項(xiàng)目初期的設(shè)計(jì)階段風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一種方式。

 

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的起始點(diǎn)為識(shí)別對(duì)質(zhì)量而言為關(guān)鍵的工藝要求。GMP設(shè)計(jì)審核支持風(fēng)險(xiǎn)控制策略所需的廠房、系統(tǒng)或設(shè)備的關(guān)鍵設(shè)計(jì)要素為用于控制所確定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)并將其降低或規(guī)避到可接受水平的設(shè)計(jì)特性和功能，從而保證可持續(xù)滿足關(guān)鍵的工藝要求。

 

GMP設(shè)計(jì)審核將主要進(jìn)行以下工作：

 

對(duì)設(shè)計(jì)進(jìn)行有文件記錄的審查，審查其與操作和法規(guī)預(yù)期要求的符合性；

 

保證所提出的概念能夠符合設(shè)計(jì)基礎(chǔ)（Basis of Design, BOD）中所規(guī)定的要求；

 

保證所提出的設(shè)計(jì)能夠最大程度降低對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量/患者安全性的風(fēng)險(xiǎn)；

 

保證設(shè)計(jì)符合GMP要求，而且其性能可以通過文件被記錄下來；

 

對(duì)設(shè)施、公用工程和設(shè)備進(jìn)行有計(jì)劃的評(píng)估。

 

ISPE基準(zhǔn)指南第5卷“調(diào)試和確認(rèn)”中要求的GMP設(shè)計(jì)審核范圍如下：

 

設(shè)計(jì)符合GMP

 

符合性能標(biāo)準(zhǔn)（用戶需求說明和功能說明、設(shè)計(jì)說明）

 

設(shè)計(jì)考慮了廠房氣流和壓力體系

 

設(shè)計(jì)考慮了工藝流-可能對(duì)產(chǎn)品造成的污染

 

設(shè)計(jì)考慮了人流

 

設(shè)計(jì)考慮了建造材料

 

設(shè)計(jì)考慮了清潔問題

 

設(shè)計(jì)考慮了可靠性和能力

 

設(shè)計(jì)考慮了調(diào)試的要求

 

設(shè)計(jì)考慮了“可建造性”和設(shè)備的安裝

 

設(shè)計(jì)考慮了“質(zhì)量關(guān)鍵”設(shè)備和儀器的維護(hù)和使用

 

設(shè)計(jì)考慮了啟動(dòng)和關(guān)機(jī)的規(guī)程

 

設(shè)計(jì)考慮了“標(biāo)準(zhǔn)解決方案”的使用

 

設(shè)計(jì)考慮了已規(guī)定了所要求的文件

 

文件資料清單