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2020年7月1日，《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》正式施行，對注冊核查和GMP符合性檢查做出了一些規(guī)定，后續(xù)官方又頒布了《藥品檢查管理辦法》、《藥品注冊核查工作程序（試行）》等配套文件，但在實際工作中，很多人對兩者的認(rèn)識還存在一些模糊和混淆，尤其是注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查與上市前GMP檢查。因此，本文在綜合各法律法規(guī)的基礎(chǔ)上，對二者進(jìn)行了詳細(xì)的解釋和區(qū)分，并對它們的啟動、實施和銜接加以闡述，供大家參考。

 

一注冊核查

 

1. 目的

 

為核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。

 

2. 內(nèi)容

 

（1）研制現(xiàn)場：藥學(xué)研制現(xiàn)場、藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場、藥物臨床試驗現(xiàn)場；

 

（2）生產(chǎn)現(xiàn)場：核實商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證、樣品生產(chǎn)過程，原輔包生產(chǎn)工藝、檢驗方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性，數(shù)據(jù)可靠性以及是否具備商業(yè)化生產(chǎn)條件等；

 

（3）必要時對藥品注冊申請所涉及的原輔包和容器的生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商或者其他受托機構(gòu)開展的延伸檢查活動。

 

3. 啟動

 

CDE根據(jù)以下原則決定是否啟動注冊核查，具體工作主要由CFDI承擔(dān)，所在省局參與CFDI的核查工作。

 

（1）基本原則

 

基于風(fēng)險決定是否啟動，根據(jù)品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素劃分為高、中、低三個風(fēng)險等級。若為高風(fēng)險等級，則必須啟動；若為其他風(fēng)險等級，則按比例隨機啟動。

 

（2）特殊

 

藥品：若藥品注冊申請涉及非臨床藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究，則根據(jù)風(fēng)險啟動藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查。

 

原料藥：

 

①化學(xué)藥1類、2.1類制劑所用的原料藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行注冊核查。

 

②仿制境內(nèi)或境外已上市的藥品所用的化學(xué)原料藥，如為單獨審評審批，可單獨標(biāo)注風(fēng)險等級并按比例啟動核查；如為關(guān)聯(lián)審評審批，可基于風(fēng)險啟動延伸檢查。

 

4. 實施

 

 

圖1  注冊核查流程圖

 

注冊核查工作時限原則上為120日。納入優(yōu)先審評審批程序的，則為80日。

 

二GMP符合性檢查

 

1. 目的

 

對藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間、生產(chǎn)線）和藥品品種實施藥品GMP的情況開展的監(jiān)督檢查活動,以確保藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

 

2. 內(nèi)容

 

（1）上市前藥品GMP符合性檢查

 

必須進(jìn)行：

 

創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等；

 

未通過與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的品種。

 

基于風(fēng)險進(jìn)行：

 

仿制藥等；

 

已通過與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應(yīng)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的品種。

 

（2）變更類藥品GMP符合性檢查

 

原址或者異地新建、改建、擴(kuò)建車間或者生產(chǎn)線的；

 

境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人變更后，對轉(zhuǎn)讓的藥品進(jìn)行檢查。

 

（3）上市后藥品GMP符合性檢查

 

必須進(jìn)行：

 

首次申請《藥品生產(chǎn)許可證》的；

 

疫苗、血液制品等高風(fēng)險藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年不少于一次；

 

委托生產(chǎn)涉及的車間或者生產(chǎn)線沒有經(jīng)過GMP符合性檢查的；

 

2020年7月1日前，已取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車間或者生產(chǎn)線未進(jìn)行GMP符合性檢查的；

 

基于風(fēng)險進(jìn)行：

 

申請《藥品生產(chǎn)許可證》重新發(fā)放；

 

省級年度檢查計劃中對一定比例的被檢查單位開展檢查。

 

3. 啟動

 

對于GMP符合性檢查，哪些情況由各企業(yè)主動向省局申請，哪些情況由省局自行開展，由各省局自行規(guī)定，如湖北省發(fā)布《關(guān)于明確藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查有關(guān)事宜的通告》，安徽省發(fā)布《關(guān)于開展2020年度藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查工作的通知》等，詳見各省局官網(wǎng)。

 

三注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查與上市前GMP檢查的銜接

 

2021年12月20日，CFDI頒布了《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接工作程序（試行）》，對兩者的銜接事項做出了詳細(xì)的規(guī)定。CDE在審評期間，決定啟動注冊核查的，通知核查中心組織實施核查并提供相關(guān)材料，同時告知申請人以及申請人或者生產(chǎn)企業(yè)所在地省級局。若按規(guī)定應(yīng)當(dāng)進(jìn)行上市前GMP檢查的，省級局認(rèn)為需要與藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查同步開展時，應(yīng)當(dāng)在收到CDE通知5日內(nèi)告知核查中心溝通協(xié)商。

 

 

圖2 注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查與上市前GMP檢查銜接程序

 

注：

 

原則上注冊核查與上市前GMP檢查應(yīng)選擇在同一生產(chǎn)周期內(nèi)開展。

 

CFDI和省局可分別組建檢查組，或共同組建一個檢查組。如為獨立的兩個檢查組，在履行各自職責(zé)的同時應(yīng)保持良好溝通和合作，例如合并召開首、末次會議，重大問題共同商議等。如共同組建檢查組，檢查組長和組員均應(yīng)為國家藥品GMP檢查員，檢查組長由核查中心和省級局共同協(xié)商確定。

 

參考文件

 

1. 《藥品注冊管理辦法》（2020-01-22）

2. 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（2020-01-22）

3. 《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（2021-01-13）

4. 關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的公告(2020年 第47號)（2020-03-31）

5. 《藥品檢查管理辦法》（2021-05-28）

6. 《藥品注冊核查工作程序（試行）》（2021-12-20）

7. 《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（2021-12-20）

8. 《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接工作程序（試行）》（2021-12-20）