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冷凍干燥（凍干）是將含水或其他溶劑的物料凍結(jié)后，在真空條件下，使凍結(jié)物料中的冰或其他溶劑不經(jīng)過(guò)液態(tài)，由固態(tài)變?yōu)闅鈶B(tài)去除。

影響冷凍干燥過(guò)程的因素有很多，而且各因素間存在相互作用。在藥物凍干工藝研究過(guò)程中，不僅要考察冷凍干燥過(guò)程各種參數(shù)及其相互作用，還要用化學(xué)、分子學(xué)的觀點(diǎn)去觀察問(wèn)題，全面考慮影響凍干過(guò)程的產(chǎn)品處方、產(chǎn)品裝量、凍干容器及凍干機(jī)性能等因素。

本次主要針對(duì)凍干容器的介紹、凍干容器對(duì)凍干工藝及產(chǎn)品質(zhì)量的影響等方面進(jìn)行分析 

凍干容器——西林瓶

西林瓶是凍干容器中最為常見(jiàn)的容器，西林瓶又稱(chēng)硼硅類(lèi)玻璃或鈉鈣玻璃管制（模制)注射劑瓶，是一種膠塞和鋁塑組合蓋封口的小瓶子，瓶頸部較細(xì)，瓶頸以下粗細(xì)一致。瓶口略粗于瓶頸，略細(xì)于瓶身，一般用作疫苗、生物制劑、粉針劑、凍干等藥品的包裝[1]。

由于西林瓶的成本較低，在制藥行業(yè)中應(yīng)用最為常見(jiàn)。如圖1可知，在凍干過(guò)程，西林瓶底部可以與凍干機(jī)板層直接接觸。通過(guò)對(duì)板層中介質(zhì)的加熱或冷卻控制溫度，再由熱傳導(dǎo)對(duì)西林瓶進(jìn)行能量傳遞。西林瓶較不銹鋼凍干盤(pán)的熱量傳遞較差，間接導(dǎo)致凍干周期的差異。在使用快凍凍干工藝生產(chǎn)藥品時(shí)，西林瓶容易發(fā)生裂瓶或掉底的現(xiàn)象，但是由于目前制備西林瓶的工藝逐漸成熟，瓶子的質(zhì)量得到提高，很少出現(xiàn)裂瓶或掉底的現(xiàn)象。西林瓶與膠塞的匹配性也需要關(guān)注，防止由于膠塞的尺寸不合適導(dǎo)致產(chǎn)品氣密性不合格，不能保證產(chǎn)品的無(wú)菌。與此同時(shí)，需要考慮西林瓶與藥物制劑的相容性，避免產(chǎn)品出現(xiàn)可見(jiàn)異物或雜質(zhì)產(chǎn)標(biāo)。

凍干容器——雙腔預(yù)充針

雙腔預(yù)充針是常規(guī)預(yù)充針的一種擴(kuò)展，其在常規(guī)預(yù)充針里設(shè)計(jì)出了兩個(gè)腔室，一個(gè)腔室存放凍干后的活性成分，另一個(gè)腔室注有相配套的稀釋溶液。這種設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)與水劑預(yù)充針相似，同時(shí)保留了凍干制劑易于保存的優(yōu)勢(shì)。

注射時(shí)，拉動(dòng)上活塞桿使下活塞由筒體下段退至筒體上段，腔室互通。雙腔預(yù)充針可同時(shí)將注射劑藥物及稀釋溶液貯存于同一注射器內(nèi)，實(shí)現(xiàn)配藥與注射一次性完成，具有操作簡(jiǎn)便，避免了配制注射液過(guò)程中產(chǎn)生的污染，使用成本低等特點(diǎn)。

如圖2可知，雙腔預(yù)充針中產(chǎn)品在硅組件上，沒(méi)有與板層直接接觸。因此，在冷凍干燥過(guò)程中，能量傳遞主要是輻射和對(duì)流的形式，這會(huì)導(dǎo)致凍干周期過(guò)長(zhǎng)，存在水分超標(biāo)的可能。同時(shí)，雙腔預(yù)充針不可以直接放置在凍干機(jī)板層上，需要借助支架固定。由于雙腔預(yù)充針中藥液與含有硅化組件直接接觸，需要注意組件與產(chǎn)品的相容性。

凍干容器——不銹鋼凍干盤(pán)

不銹鋼凍干盤(pán)使用的材質(zhì)為不銹鋼316L，熱傳導(dǎo)效果最好。不銹鋼凍干盤(pán)主要用于原料藥生產(chǎn)，如果原料藥濃度較低就容易飛出凍干盤(pán)，這時(shí)需要配備一個(gè)凍干盤(pán)的蓋（如圖3所示）。

在冷凍干燥過(guò)程中，不銹鋼凍干盤(pán)與凍干機(jī)板層溫度能夠保持一致，導(dǎo)致產(chǎn)品溫度變化與設(shè)置的凍干曲線相似。因此，凍干工藝相對(duì)容易設(shè)計(jì)，較其他凍干溶器的凍干周期短。由于不銹鋼的剛性，在商業(yè)化生產(chǎn)中容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化進(jìn)出料。但是不銹鋼凍干盤(pán)在長(zhǎng)時(shí)間滅菌和凍干會(huì)導(dǎo)致凍干盤(pán)的底面出現(xiàn)不平的現(xiàn)象，這時(shí)候生產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致一個(gè)凍干盤(pán)中的不同位置藥液的深度不同，凍干機(jī)程序結(jié)束后，可能導(dǎo)致產(chǎn)品水分不合格或凍干的生產(chǎn)失敗。不銹鋼凍干盤(pán)還有一個(gè)缺點(diǎn)，就是在使用過(guò)程中可能掉鐵屑，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題。一般情況下，冷凍干燥完成后還需要進(jìn)行粉末分裝工序。

凍干容器——無(wú)菌凍干盤(pán)

無(wú)菌凍干盤(pán)上方為膨體聚四氟乙烯(ePTFE)膜，其他部位都是聚丙烯（PP）材質(zhì)。

ePTFE托盤(pán)表面化學(xué)惰性，生物相容性，并包括一個(gè)方便的填充帽。靈活的柔性薄膜聚丙烯托盤(pán)底部緊密貼合凍干機(jī)的板層，以實(shí)現(xiàn)高效均勻的能量傳導(dǎo)。

無(wú)菌凍干盤(pán)，用于凍干原料藥的密閉塑料盤(pán)，可以取代不銹鋼盤(pán)，不需要清洗。如圖4可知，無(wú)菌凍干盤(pán)頂部有帶蓋的物料口，灌裝方便。盤(pán)頂部覆蓋呼吸膜，升華干燥時(shí)，使水和溶劑可以輕易地逃逸。同時(shí)，膨體聚四氟乙烯膜也提供了良好的屏障保護(hù)，有效降低產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，減少凍干機(jī)清潔成本，很好地保護(hù)了操作人員。使用無(wú)菌凍干盤(pán)是完全封閉的、無(wú)菌的，既防止交叉污染和產(chǎn)品的飛出，也使水蒸汽在凍干過(guò)程中自由交換。

針對(duì)不銹鋼凍干盤(pán)的缺點(diǎn)，無(wú)菌凍干盤(pán)能夠很好地避免。當(dāng)無(wú)菌凍干盤(pán)想要應(yīng)用在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，需要考慮如何使用自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)。當(dāng)藥液加入無(wú)菌凍干盤(pán)中，下方膜在物料重力的作用下自發(fā)展開(kāi)，與盤(pán)子的形狀相同，可以完全與凍干機(jī)的板層接觸，避免了因不銹鋼凍干盤(pán)與板層接觸不充分，導(dǎo)致?lián)Q熱效率低的問(wèn)題。另外，還可免去不銹鋼凍干盤(pán)的清洗、滅菌過(guò)程;由于整體重量較輕，出料很方便，還不易起塵;儲(chǔ)運(yùn)方便、無(wú)需再次進(jìn)行封裝儲(chǔ)存，無(wú)菌性能高，而且無(wú)菌凍干盤(pán)也可以重復(fù)使用。 

展望

從熱量傳遞角度由大到小是不銹鋼凍干盤(pán)、無(wú)菌凍干盤(pán)、西林瓶和雙腔預(yù)充針。

綜上可知，不同凍干藥物具有其適合的凍干容器，應(yīng)該從產(chǎn)品和容器的相容性和科學(xué)性方面考慮。像雙腔預(yù)充針是西林瓶容器的優(yōu)化，提高了藥物制劑的給藥便利性。無(wú)菌凍干盤(pán)取代不銹鋼凍干盤(pán)是必然趨勢(shì)，因其在可操作性和安全性等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信會(huì)有越來(lái)越優(yōu)質(zhì)的藥物容器大量涌現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

[1]西林瓶百度百科。