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在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段，清潔的效果通常通過(guò)清潔驗(yàn)證來(lái)評(píng)估，而清潔驗(yàn)證效果評(píng)估則需要選用一個(gè)合適的清潔分析方法來(lái)直觀反映。常用的清潔分析方法有HPLC、TOC、UV等，本文和大家聊一聊清潔分析方法（HPLC法）驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)，或可供參考。

 

1.清潔分析方法驗(yàn)證主要包括哪些內(nèi)容呢？

 

清潔分析方法驗(yàn)證主要包括了兩部分內(nèi)容：

1.1對(duì)色譜分析方法驗(yàn)證，通常包括專(zhuān)屬性、精密度、準(zhǔn)確度、線性和范圍、定量限、檢測(cè)限、溶液穩(wěn)定性。

 

1.2對(duì)采用的取樣方法的有效性和重現(xiàn)性進(jìn)行的驗(yàn)證，也就是我們常說(shuō)的取樣效率或者取樣回收率。這個(gè)過(guò)程實(shí)際上是一個(gè)綜合選擇的驗(yàn)證過(guò)程，包括了選擇合適的棉簽、選擇合適的擦拭溶劑、取樣人員如何操作、用棉簽取樣后用什么方式將殘留物提取出來(lái)，用什么樣的分析方法去分析樣品的全面考察。

 

2.方法驗(yàn)證前準(zhǔn)備工作中的關(guān)鍵點(diǎn)

 

2.1人員：選擇認(rèn)真、悟性好、執(zhí)行力強(qiáng)，最好熟悉分析方法驗(yàn)證法規(guī)和流程的人員。

 

2.2驗(yàn)證方案

 

（1）驗(yàn)證方案要寫(xiě)得詳細(xì)，專(zhuān)業(yè)又通俗易懂

 

（2）一定要對(duì)方案內(nèi)容、驗(yàn)證中的注意事項(xiàng)進(jìn)行培訓(xùn)

 

（3）驗(yàn)證實(shí)施人員能夠正確理解方案，才能正確執(zhí)行方案

 

2.3驗(yàn)證物品

 

2.3.1對(duì)照品：最好用法定對(duì)照品，除非無(wú)法定對(duì)照品

2.3.2棉簽：

（1）能被擦拭溶劑很好的濕潤(rùn)（很關(guān)鍵，關(guān)系到能否有效擦拭）

 

（2）有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維

 

（3）與擦拭/萃取溶劑相互兼容，對(duì)檢測(cè)無(wú)干擾

 

（4）質(zhì)優(yōu)價(jià)量（一定要考慮公司成本）

 

（5）棉簽桿長(zhǎng)度合適，便于折斷

 

（6）提示：經(jīng)過(guò)清潔分析方法驗(yàn)證選定合適的棉簽后，盡量固定生產(chǎn)廠家，用于后續(xù)的清潔驗(yàn)證取樣。有效避免空白棉簽溶液中的棉簽導(dǎo)致的色譜峰大小不或位置不一的情況。

 

2.3.3取樣試管：

（1）清潔（非常重要，避免外來(lái)污染影響考察結(jié)果）

 

（2）干燥、具塞

 

（3）高度合適（與棉簽的長(zhǎng)度匹配，便于取、放棉簽）

 

2.3.4涂布板：（因是模擬取樣，所以材質(zhì)一定要與車(chē)間設(shè)備一致，最好有匹配的材質(zhì)證明）

 

（1）口服制劑常用材質(zhì)不銹鋼316等；

 

（2）原料藥除了不銹鋼之外，還有搪玻璃、聚四氟乙烯等材質(zhì)；

 

（3）涂布板表面要平整、光滑、干凈。

 

2.3.5色譜柱、玻璃量器、儀器等：

（1）合適的色譜柱（填料、規(guī)格等），如果對(duì)于色譜柱無(wú)特殊要求，最好使用兩個(gè)不同品牌的色譜柱（考慮性能、成本和易于購(gòu)買(mǎi)、持久供貨等）

 

（2）玻璃量器：經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，且在有效期內(nèi)

 

（3）HPLC等：經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)/確認(rèn)，且在有效期內(nèi)

 

3.各項(xiàng)目驗(yàn)證過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)

 

前面說(shuō)過(guò)清潔分析方法驗(yàn)證實(shí)際包括了對(duì)分析方法的驗(yàn)證，還有對(duì)于取樣方法和效果的驗(yàn)證，老王分享過(guò)一篇《一文秒懂“清潔分析方法驗(yàn)證中擦拭回收試驗(yàn)”》，其中對(duì)于取樣方法和效果的驗(yàn)證有詳細(xì)的描述，本文不再贅述。本文中重點(diǎn)聊一聊清潔分析方法驗(yàn)證中針對(duì)分析方法板塊的驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)。

 

3.1專(zhuān)屬性：

 

3.1.1溶液制備：通常制備4種溶液進(jìn)樣，空白溶劑、空白棉簽溶液、對(duì)照品溶液、棉簽擦拭供試品溶液(100%)（模擬從車(chē)間取樣后的供試品溶液）。

3.1.2專(zhuān)屬性考察可接受標(biāo)準(zhǔn)：

（1）空白溶劑在待測(cè)物的保留時(shí)間處無(wú)顯著色譜峰干擾；

 

（2）空白棉簽溶液在待測(cè)物的保留時(shí)間處無(wú)顯著色譜峰干擾（如有，小于LOD也可接受. 同時(shí)建議排查是否為殘留或?qū)嶒?yàn)室污染導(dǎo)致）

 

（3）供試品溶液中待測(cè)物的保留時(shí)間與對(duì)照品溶液中待測(cè)物的保留時(shí)間一致。

 

3.1.3專(zhuān)屬性中常見(jiàn)問(wèn)題及處理

（1）空白溶劑中有API峰，干擾檢測(cè)。

對(duì)于此種情況，主要的原因可能是實(shí)驗(yàn)過(guò)程中污染導(dǎo)致，可在實(shí)驗(yàn)室將制備空白溶劑、空白棉簽的溶劑、盛放溶劑的燒杯等單獨(dú)區(qū)域放置與配制（也就是不要和對(duì)照品、供試品溶液在一個(gè)區(qū)域，不要用相同的燒杯、同一杯溶劑、同一個(gè)滴管等）防止交叉污染。

（2）空白棉簽溶液中出現(xiàn)棉簽導(dǎo)致的峰，大小不一

對(duì)于此種情況，可將棉簽提前進(jìn)行預(yù)處理，例如，可以提前將取樣棉簽放入到水或擬選定的擦拭溶劑中超聲、浸泡處理，以除去干擾物。

 

3.2精密度：精密度通常用重復(fù)性、中間精密度來(lái)表征

 

3.2.1重復(fù)性：

通常制備6份100%棉簽擦拭的供試品溶液考察，6份結(jié)果的RSD≤20.0%；

精密度中供試品溶液制備示例：

取XXXX對(duì)照品約17mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，用無(wú)水乙醇超聲溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量10ml，置20ml量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml至25ml具塞試管中，取一支空白棉簽，捻住棉簽桿（注意不要接觸棉簽頭的無(wú)紡布部分）將棉簽無(wú)紡布一端插入具塞試管口中，然后用剪刀剪掉手捻過(guò)的棉簽桿部分后丟棄，在具塞試管中加入稀釋劑9ml，加塞后振搖，超聲10分鐘，放冷至室溫，即得。平行制備6份。

3.2.2中間精密度：

不同人員、不同設(shè)備、不同日期（注意并非不同時(shí)間），操作同重復(fù)性中

3.2.3精密度可接受標(biāo)準(zhǔn)：

（1）分別計(jì)算重復(fù)性6針和中間精密度6針結(jié)果的RSD

 

（2）一定計(jì)算12份結(jié)果的RSD。

 

3.2.4精密度中注意點(diǎn)：

（1）重復(fù)性由分析員1 做，中間精密度由分析員2 在重復(fù)性試驗(yàn)序列走完后的不同日期試驗(yàn)。

 

（2）重復(fù)性和中間精密度應(yīng)該是完全獨(dú)立的系統(tǒng)，包括對(duì)照品溶液制備、流動(dòng)相制備等。

 

（3）精密度考察用供試品溶液，記得一定要模擬棉簽取樣后的供試品溶液。

 

3.3準(zhǔn)確度：

 

（1）通常制備LOQ至200%之間的溶液（濃度主要考慮可能殘留的最小量和最大量），如LOQ，100%、200%.

 

（2）每個(gè)濃度平行制備3份

 

（3）計(jì)算：回收率、回收率的RSD

 

（4）注意：準(zhǔn)確度要模擬棉簽供試品的處理過(guò)程，具體操作可參照精密度中溶液制備。

 

3.4線性和范圍：

 

（1）溶液制備：至少5個(gè)濃度，通常涵蓋LOQ至限度200%，如LOQ（考慮殘留的最小量） 、50%、100%、150%、200%（考慮殘留可能的最大量）。

（2）可接受標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)系數(shù)r≥0.999。

 

3.5定量限

 

（1）常用信噪比法，用對(duì)照品溶液稀釋至信噪比大于10：1的溶液

 

（2）基線選擇注意：選擇待測(cè)物質(zhì)附近基線平滑的約0.5-1min的基線即可，6針中的選擇時(shí)間應(yīng)該保持一致，并且一定要是連續(xù)的6針

 

（3）注意：清潔分析方法驗(yàn)證中LOQ不能超過(guò)限度的1/10（常見(jiàn)問(wèn)題：清潔分析方法驗(yàn)證中定量限大于清潔限度的1/10，可能導(dǎo)致一些殘留物無(wú)法被定量檢出或報(bào)告）。

 

內(nèi)容延伸：驗(yàn)證中可用清潔限度的1/10濃度作為定量限直接考察，節(jié)省了不斷調(diào)試濃度的工作量。在TOC等清潔分析方法中更為實(shí)用一些。

 

3.6檢測(cè)限：

 

（1）可用定量限溶液稀釋3倍，得信噪比大于3:1（注意盡量不超過(guò)10:1）。X提示：需要注意做出來(lái)的檢測(cè)限的濃度和信噪比一定要與定量限對(duì)比，是否為對(duì)應(yīng)關(guān)系。

 

（2）檢測(cè)限通常3針即可，基線選擇同定量限

 

3.7溶液穩(wěn)定性：

 

清潔分析方法驗(yàn)證中的溶液穩(wěn)定性考察，主要考慮取樣后和檢測(cè)時(shí)間中可能的間隔時(shí)間，評(píng)估貯存條件（（時(shí)間、溫度、貯存的取樣試管等）對(duì)于樣品穩(wěn)定性的影響。

（1）對(duì)照品溶液：每個(gè)時(shí)間點(diǎn)新鮮配制對(duì)照品溶液，同時(shí)將待考察的對(duì)照品溶液進(jìn)樣，計(jì)算含量（回收率）。

 

（2）供試品溶液：采用100%棉簽供試品溶液，在不同考察時(shí)間點(diǎn)進(jìn)樣檢測(cè)。

 

溶液穩(wěn)定性考察結(jié)果示例：

 

 

（1）清潔分析方法的回收率已經(jīng)做了，為什么還要做擦拭回收率？4、清潔分析方法驗(yàn)證中常見(jiàn)問(wèn)題

因?yàn)檫@里的回收率針對(duì)的是分析方法的回收率，擦拭回收率中除了對(duì)分析方法的考察，更多的是對(duì)于棉簽選擇、擦拭方法與方式選擇、提取溶劑與方法的選擇等一個(gè)綜合考察過(guò)程。所以及時(shí)做了方法回收率（準(zhǔn)確度），擦拭回收還是要考察的。

（2）做了擦拭回收率，是不是就不用單獨(dú)做方法回收率了？

對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，只能說(shuō)不建議這樣做，因?yàn)閷?dǎo)致擦拭回收率不合格的原因，除了分析方法還有取樣方式、擦拭力度和方法、提取溶劑選擇不合適等因素，如果你直接做擦拭回收，不做分析方法的回收率（準(zhǔn)確度），當(dāng)擦拭回收率不合格時(shí)可能不利于原因分析。

（3）已知清潔工藝中活性成分會(huì)發(fā)生降解，如何進(jìn)行清潔分析方法驗(yàn)證？

如果知道活性成分會(huì)在清潔工藝中發(fā)生降解，則需要在清潔分析方法開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證中考慮增加主要的降解產(chǎn)物的控制，活性成分與降解產(chǎn)物加起來(lái)不超過(guò)清潔限度。

結(jié)語(yǔ)：以上內(nèi)容為日常工作中總結(jié)的清潔分析方法驗(yàn)證中的關(guān)鍵點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)提示，或可供參考。