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在藥品的全生命周期中的各個階段都會伴隨著變更，從開發(fā)研制到臨床試驗，再到上市申請，商業(yè)化生產(chǎn)，直至退市。藥品的安全性，有效性和質(zhì)量在不同階段進行變更所帶來的風險是不一樣的，所以體現(xiàn)在法規(guī)上的要求也會不太一樣。

下面從各類法規(guī)和指導原則入手，淺析一下藥品生命周期過程中的不同階段的注冊變更問題。

首先根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，涉及到的變更有三個階段：臨床期間、審評期間和上市后，所發(fā)布的現(xiàn)行技術(shù)指導原則涉及到的變更主要是臨床試驗階段和上市后階段。

在臨床試驗階段又涉及到臨床試驗方案和藥學變更。根據(jù)方案修訂內(nèi)容對藥物臨床試驗過程中安全性、有效性及對受試者安全性的影響程度和風險高低,可將臨床試驗方案變更劃分為重大變更、中等變更和微小變更三種類型。隨著臨床試驗的進行，可以對試驗方案進行適度的調(diào)整。

重大變更是指臨床試驗過程中用藥人群，有效性，安全性，給藥劑量和給藥方法相關(guān)的變更。例如：給藥的劑量超過了前期探索階段預(yù)設(shè)的最大用法用量的范圍，改變用藥人群等。這些情況的變更將直接影響藥物的臨床研究，需要有相關(guān)的數(shù)據(jù)支持，提交補充申請并經(jīng)過審評審批后才可執(zhí)行。

中等變更主要包括安全性信息的變更且變更不影響藥物實質(zhì)性風險信息的評估：①修訂藥物不良反應(yīng)，如增減不良反應(yīng)信息，修訂已知的不良反應(yīng)發(fā)生頻率；②修訂禁忌或警告，例如定義一個處于高風險的特定亞組人群（伴隨某種疾病的患病、合并用藥人群或特定年齡組患者）；③修訂注意事項、藥物相互作用，用藥過量、藥理毒理等內(nèi)容，以便指導臨床安全用藥；④修訂藥物使用說明，旨在優(yōu)化藥物的安全使用，包括用藥準備、配藥方法等，比如為了避免錯誤的理解，規(guī)范適應(yīng)癥的文字表述，涉及到適應(yīng)癥人群范圍的調(diào)整除外。

微小變更是指不會改變藥物使用安全性和有效性信息的變更，通常包括：①根據(jù)國家藥物監(jiān)督管理局批準文件所做的變更,如更改藥物名稱或商品名稱等。②更改申請人和/或生產(chǎn)企業(yè)的名稱或地址名稱,而實際主體或地址未變更(如因合并而更改名稱,主體未變更)。③更新申請人的聯(lián)系信息(如電話號碼、網(wǎng)址)。④更新字體錯別字、勘誤等。

總體來說，中等和微小的方案變更指的是可能影響風險信息或者修訂方案內(nèi)容的字面意義上的變更。此類可直接在CDE藥物臨床試驗登記平臺進行登記變更內(nèi)容。

藥品上市的安全性和有效性評價的基礎(chǔ)來源于藥物臨床試驗的結(jié)果。如果在新藥研發(fā)過程中伴隨著大量的藥學變更，就可能會對受試者的安全、臨床試驗結(jié)果的科學可靠性造成影響。在臨床試驗早期階段還可以有機會通過后續(xù)的臨床試驗去進一步證明有效期，可將重點放在對受試者安全性的影響上；在臨床試驗后期階段若要發(fā)生變更就需要去證明變更的可接受性，尤其是在完成支持上市的關(guān)鍵臨床試驗之后，重大的藥學變更需謹慎。

美國FDA則給予申辦人充分的自由空間，在藥品的首次臨床試驗申請時會給予其在整個臨床研究里持續(xù)可溯源的特定編號（IND number），臨床試驗期間發(fā)生的變更均更新在同一IND 項目下以方案修訂、信息修訂、安全報告、年度報告四種形式遞交變更資料。告知臨床期間的變更,其中臨床試驗期間的藥學變更通常采用信息修訂(與安全性相關(guān)的)或年度報告(與安全性無關(guān)的)方式。

歐洲 EMA針對申請人開展的不同適應(yīng)證進行每項臨床試驗的單獨管理，也就是說同一個藥品可能包括多個臨床試驗申請。（歐盟臨床試驗這塊內(nèi)容已在之前文章中進行過分析）對于臨床試驗這塊的變更主要關(guān)注點在于是否是實質(zhì)性變更（the notification of a substantial amendment），即臨床試驗獲批后發(fā)生的任何可能對受試者安全和獲益或臨床試驗數(shù)據(jù)可靠穩(wěn)健性產(chǎn)生實質(zhì)性影響的變更。主張并非每項變更均為實質(zhì)性變更，申請人應(yīng)在進行充分評估基礎(chǔ)上盡量避免頻繁變更和提交。部分 EMA 指導原則中對實質(zhì)性／非實質(zhì)性藥學變更總結(jié)如下：

我國要求獲準開展藥物臨床試驗后,申請人應(yīng)當每年定期向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)提交安全性更新報告(DSUR),總結(jié)研發(fā)周期內(nèi)的臨床試驗方案變更以及臨床、非臨床或藥學方面的變化或新發(fā)現(xiàn)。對可能增加受試者安全性風險的變更,申請人應(yīng)當在DSUR中總結(jié)已提交的補充申請相關(guān)信息;申請人評估后認為不影響受試者安全的變更,僅需在DSUR中總結(jié)提交支持性資料。對于需要進行重大藥學變更，申請人則需要向 CDE 遞交補充申請,根據(jù)審評要求修改臨床試驗方案、暫停或終止臨床試驗。

對于上市后的變更，歐美國家均采用基于風險的分級管理模式，不同的風險級別變更采用不同的監(jiān)管模式，重點監(jiān)管高風險的變更，降低低風險變更的監(jiān)管投入。

FDA的21 CRF Part 314.70 https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-D/part-314/subpart-B#314.70中規(guī)定到，按照對藥品特性、規(guī)格、質(zhì)量、純度或療效的潛在影響劃分為重大、中等和微小變更，按照風險等級的高低進行監(jiān)管。對于重大變更需提交事前批準補充申請（PAS）經(jīng)由FDA批準后才能實施；中等變更需提交即時生效補充申請（CBE）【CBE-0 提交后立即實施，CBD-30 提交后30day內(nèi)FDA無異議方可實施】；微小變更可直接實施后在年度報告（AR）中說明。

EMA則將藥品上市后變更分為一般變更（type ΙA和type IB）和重大變更（type II）。IA類變更可在實施后告知EMA。IB類變更在告知EMA后需等待30day之后才能實施，type II類變更則事前經(jīng)過EMA批準。

我國在藥品變更方面則經(jīng)過了一些曲折，不過隨著改革的推進，其監(jiān)管理念也逐步與國際接軌，監(jiān)管制度在不斷完善，現(xiàn)今已明確將上市后的藥品變更劃分為審批類（針對重大變更），備案類或報告類變更（針對中等和微小變更）。對于中等和重大變更在《藥品注冊管理辦法》中還明確了藥品包裝標簽、分包裝、說明書內(nèi)容已經(jīng)MAH轉(zhuǎn)讓等變更事項。

關(guān)于MAH，各國機構(gòu)的監(jiān)管也不盡相同。比如，美國和日本對于MAH的變更均采取備案制。歐盟變更法規(guī)的范疇則不包括MAH法人實體，需要由原MAH向EMA提出轉(zhuǎn)讓申請并且每次只能提交單個藥品上市許可的轉(zhuǎn)讓，由各歐盟成員國自行規(guī)定是否批準。在我國屬于審批類的變更。接受轉(zhuǎn)讓的一方需要事先取得相應(yīng)范圍內(nèi)的《藥品生產(chǎn)許可證》之后，再提起申請，需要注意的是，變更MAH時，即使沒有涉及到藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝等，變更后的MAH仍然需要通過GMP符合性檢測。

藥品可進行變更的前提一定是不對藥物的安全有效性產(chǎn)生影響，那就要求申請人或者申辦方就變更前后是否產(chǎn)生影響進行對比研究，以此來評估變更前后藥品質(zhì)量的一致性。目前已發(fā)布的指導原則所涉及到的對比研究有，藥學對比包括質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、和穩(wěn)定性等對比研究：質(zhì)量對比包括原料藥和制劑的關(guān)鍵屬性以及雜質(zhì)行為；生產(chǎn)工藝對比主要包括工藝路線、工藝操作、工藝參數(shù)、批量、生產(chǎn)設(shè)備等的差異。安全有效性對比研究主要涉及上市后用法用量變更。