您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2022-05-18 21:52
相較于小分子藥物而言，生物制品生產(chǎn)過程中使用的各種材料來源復(fù)雜，可能引入外源因子或毒性化學(xué)材料；加之制劑成分復(fù)雜且一般不能進(jìn)行終端滅菌，質(zhì)量控制僅靠成品檢定難以保證其安全性和有效性。因此，對生物制品生產(chǎn)用原材料和輔料進(jìn)行嚴(yán)格的安全質(zhì)量控制，是降低外源因子或有毒雜質(zhì)污染風(fēng)險、保證生物制品安全有效的必要措施。
不同階段原輔材料安全性相關(guān)的缺陷項分析
由于生物制品生產(chǎn)工藝復(fù)雜且易受到多種因素影響，而生產(chǎn)過程中使用的各種材料來源復(fù)雜，僅靠中控、原液和成品的檢定難以保證其安全性和有效性。
商業(yè)化生產(chǎn)階段，原輔材料安全性方面的缺陷項主要集中在產(chǎn)品中原輔材料的處方信息、輔料過量投料、原輔材料間相容性以及成分安全性等幾個方面。另外，對于生產(chǎn)中所用的外部采購關(guān)鍵原材料的供應(yīng)商審計及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立也常見缺陷。
而在生物藥注冊階段，申報資料中常見生產(chǎn)用原材料質(zhì)量控制和安全性風(fēng)險評估資料不充分或不完善，如未明確生產(chǎn)過程中所用的動物源性材料并評估其安全性風(fēng)險，包括引入外源因子的風(fēng)險。
無論是商業(yè)化生產(chǎn)還是注冊階段，原輔材料的變更評估以及變更研究也備受關(guān)注。
法規(guī)對原輔材料質(zhì)量控制的要求
原輔材料的質(zhì)量控制對于生物制品的質(zhì)量保障尤為關(guān)鍵。中國2010版GMP對生命周期的各個環(huán)節(jié)都有明確的控制要求，中國藥典2020年版：三部《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》列出了關(guān)于不同風(fēng)險等級生物制品生產(chǎn)用原材料和輔料的質(zhì)量控制要求。除此之外，歐盟、WHO和FDA等也有具體的規(guī)定，按照原輔材料管理的生命周期，將一些關(guān)鍵點(diǎn)例舉如下：
1供應(yīng)商管理
在EU GMP part 1-Chapter 5以及part 2-7都提到了對于原輔材料供應(yīng)商的管理要求，明確提出了應(yīng)當(dāng)從生產(chǎn)商處來購買物料。EU GMP也給出了可參考《確認(rèn)人用藥品輔料符合適當(dāng)GMP要求的正式風(fēng)險評估指南》來合理控制原輔材料的供應(yīng)商。
2采購/接收/驗收/儲存
EU GMP Part 2 以及FDA 21CFR211具體明確了一些操作細(xì)節(jié)，如提出了供應(yīng)商使用的名稱與公司內(nèi)部名稱如不一致，應(yīng)當(dāng)予以說明；EU GMP Part 1強(qiáng)調(diào)了細(xì)節(jié)，如每一件原輔材料的容器需要有可辨識的標(biāo)記，已取樣的待用分裝容器也需要進(jìn)行標(biāo)識；WHO TRS 992則是給出了一份《倉儲設(shè)施及設(shè)備管理相關(guān)指南》。
3請驗/取樣/檢測
EU GMP Part 1 則提出更詳細(xì)要求，如取樣區(qū)域若設(shè)置在倉儲區(qū)，應(yīng)當(dāng)可防止污染和交叉污染，檢驗項目則可以基于風(fēng)險來適時進(jìn)行全檢。Part 2當(dāng)中則給出了對于特殊的物料如工藝輔助材料、高毒原料等如已有生產(chǎn)商的檢驗報告，則可免做檢測。FDA 21CFR 211.84 與國內(nèi)GMP一個明顯區(qū)別指出，如果從容器上、中、下的成分中取樣，這些樣品是不允許混合的，并且要求一個藥品的每個成分，至少做一個鑒別實驗。
4放行/發(fā)放/領(lǐng)用
EU GMP Part 2 7.42以及FDA 211.86 基本一致，如物料流轉(zhuǎn)仍然要求先進(jìn)先出原則，仍需關(guān)注放行標(biāo)準(zhǔn)、計算機(jī)化系統(tǒng)的管控以及非常規(guī)流程。
關(guān)鍵生產(chǎn)原材料質(zhì)量控制
生物制品生產(chǎn)所用材料按照功能分類，主要分為生產(chǎn)用原材料、輔料和生產(chǎn)耗材。原輔材料按照生物制品的生產(chǎn)流程分類，可分為上游細(xì)胞培養(yǎng)的原輔材料、下游純化用的原輔材料和成品制劑所用的原輔材料。
生物制品的上下游生產(chǎn)的主要關(guān)鍵物料分別是細(xì)胞培養(yǎng)基和層析介質(zhì)，其中：
1細(xì)胞培養(yǎng)基
細(xì)胞培養(yǎng)基為維持細(xì)胞生長的活性物質(zhì)，維持細(xì)胞生長并在細(xì)胞代謝中起調(diào)節(jié)及控制作用。在培養(yǎng)基出廠放行時，供應(yīng)商一般考察性狀、鑒別、pH、滲透壓、微生物指標(biāo)（微生物限度和內(nèi)毒素）、氨基酸組成（如需要）、顆粒分布和細(xì)胞生長支持性能等。企業(yè)需根據(jù)風(fēng)險評估，參考供應(yīng)商的控制標(biāo)準(zhǔn)，建立企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
2層析介質(zhì)
為保障層析介質(zhì)的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性，供應(yīng)商一般提供相應(yīng)的法規(guī)支持文件包RSF/RSP，包括原材料的無動物來源或無TSE/BSE風(fēng)險聲明、質(zhì)量分析證書、產(chǎn)品穩(wěn)定性和有效期研究、可提取物研究和毒理學(xué)信息等。為指導(dǎo)生物制藥企業(yè)建立良好的生產(chǎn)操作規(guī)程，層析介質(zhì)供應(yīng)商一般還提供詳細(xì)的產(chǎn)品說明書和操作手冊。
原輔材料在工藝過程中引入雜質(zhì)的安全性風(fēng)險
原輔料是工藝相關(guān)雜質(zhì)的主要潛在來源，為評估生產(chǎn)工藝中未被常規(guī)監(jiān)測的工藝相關(guān)雜質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性的潛在影響，Jinshu Qiu等人建立了生物制品工藝相關(guān)雜質(zhì)風(fēng)險評估及控制策略，包括如下四個步驟：
第一步：識別有潛在安全性問題的雜質(zhì)
一般根據(jù)這些工藝相關(guān)雜質(zhì)的安全概況、安全使用歷史和工藝去除能力進(jìn)行初步評估，識別出有潛在安全性問題（PSC）的雜質(zhì)。
第二步：獲得有潛在安全性問題雜質(zhì)的每日允許攝入量
根據(jù)ICH Q3C (R5) 和Q3D指南中所述的方法，對有潛在安全性問題的工藝相關(guān)雜質(zhì)，確定其基于毒理學(xué)的每日允許攝入量（PDE）。
第三步：確定預(yù)估的安全空間（Se）及清除檢測
第四步：確定測試后的安全空間（Sm）及放行檢測
一次性使用技術(shù)的質(zhì)量安全控制
一次性使用技術(shù)（SUT）基本涵蓋生物制藥工藝過程的各個單元操作，對 SUT 進(jìn)行風(fēng)險評估的重要指標(biāo)主要是可提取物（E）和 浸出物（L）。國際上，針對于E&L標(biāo)準(zhǔn)化測試的建立已取得了一定的成果，其中BPOG和ASTM都提出了有關(guān)E&L的測試建議, 下圖1是BPOG建議的一項基于科學(xué)和風(fēng)險的方法 ，根據(jù)BPOG的風(fēng)險分類方法，接觸物料的E/L風(fēng)險可分為“低”風(fēng)險、“中”風(fēng)險和“高“風(fēng)險三種風(fēng)險等級。
圖1 BPOG風(fēng)險評級圖
針對一次性使用系統(tǒng)，需要根據(jù)供應(yīng)商質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行充分的分析評估并進(jìn)行風(fēng)險等級分類，尤其是關(guān)鍵的質(zhì)量檢測項目，包括完整性測試、顆粒物測試、體內(nèi)體外生物安全測試、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物負(fù)荷測試、化學(xué)兼容性數(shù)據(jù)、可提物、動物來源和TSE/BSE聲明和輻照驗證等。
總 結(jié)
針對生物制品原輔材料在生產(chǎn)應(yīng)用中的安全性，國內(nèi)外藥典及法規(guī)明確要求原輔材料的工廠控制過程，應(yīng)包括供應(yīng)商管理和原輔料全生命周期管理。通過對供應(yīng)商的管理、原輔料全生命周期的把控、雜質(zhì)引入的評估和一次性使用系統(tǒng)的質(zhì)量控制，減少由物料和工藝引入的生物污染風(fēng)險，保證生物制品生產(chǎn)的安全性，實現(xiàn)生物制品原輔材料在生產(chǎn)應(yīng)用中的閉環(huán)監(jiān)控。
來源：允咨GMP制藥技術(shù)
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
