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水活度與水分含量都可以衡量物料中的水分。雖然經(jīng)?；煜@些術(shù)語(yǔ)，但二者是兩個(gè)不同的概念，了解二者的差異對(duì)開(kāi)發(fā)可靠的制劑可能非常重要。本文對(duì)這兩個(gè)進(jìn)行了參數(shù)評(píng)估，并討論了它們與固體制劑穩(wěn)定性的相關(guān)性。

水是口服固體制劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，是微生物生長(zhǎng)所必需的，并且會(huì)影響制劑的粘結(jié)性、成型和結(jié)構(gòu)。水在穩(wěn)定性中研究中促進(jìn)降解反應(yīng)。在產(chǎn)品貨架期到期之前，通過(guò)水解作用降低了API的療效和安全性。

傳統(tǒng)意義上對(duì)產(chǎn)品或成分中水分的討論都集中在水分含量上，水分含量是產(chǎn)品中水分的定量度量。但在食品科學(xué)中，通常認(rèn)為定性參數(shù)水活度是臨界水分參數(shù)。現(xiàn)在制藥行業(yè)也認(rèn)識(shí)到測(cè)定水活度的重要性，這在《美國(guó)藥典》第<1112>節(jié)“水活度測(cè)定在非無(wú)菌藥品中的應(yīng)用”和提議的第<922>節(jié)“水活度”中得到了證明。例如對(duì)水活度進(jìn)行了測(cè)定，以減少控制產(chǎn)品或包裝標(biāo)準(zhǔn)所需要的微生物檢測(cè)程度，并確保產(chǎn)品在整個(gè)貨架期內(nèi)的穩(wěn)定性。

水活度（Aw）是物料中水的能量狀態(tài)的量度。它定義為在參考條件下水的逸度（fw）與純凈液態(tài)水的逸度（fw0）之比。逸度是物質(zhì)的逸出趨勢(shì)，可以用蒸汽表示，只要蒸汽表現(xiàn)為理想氣體即可。因此，通常將水活度定義為在相同溫度（T）和壓力下物料中水的蒸氣壓（p）相對(duì)于純水的蒸氣壓（p0）之比。

對(duì)純水的蒸氣壓（p0）理解如下：當(dāng)將純凈水放在密閉的容器中時(shí)，一些水分子將從液態(tài)水逸出到容器的頂部空間，如圖1所示。氣相中的水分子與液態(tài)水處于平衡狀態(tài)。不斷有蒸汽水分子返回液態(tài)，而液態(tài)水分子逸出到氣相。氣相中的水分子處于恒定的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)中，并在容器側(cè)面和頂部施加壓力。頂部空間中水分子的濃度越高，水分子移動(dòng)的速度越快，蒸氣壓越高。

 

 

用相同的方法定義物料中的水蒸氣壓（p）。將固體物料放在密閉容器中時(shí)，水分子會(huì)從物料中逸出到頂部空間，從而導(dǎo)致蒸氣壓升高，如圖1的頂部所示。由于水與物料的結(jié)合，固體物料中的蒸氣壓將始終小于純水的蒸氣壓。水與物料的締合度越小，水活度越高，最高定義為1.0。

當(dāng)一種物料僅含與該物料緊密結(jié)合的水分子以致水無(wú)法逃逸到氣相中時(shí)（如結(jié)晶水），該物料的水活度為0.0。0.0和1.0之間的水活度反映了物料中“游離”水的逸度差異。水活度取決于物料中水的總量以及其結(jié)構(gòu)與水結(jié)合的能力（通常稱為吸濕性）。物料的吸濕性取決于其化學(xué)組成、物理化學(xué)狀態(tài)和物理結(jié)構(gòu)。毛細(xì)作用力、溶質(zhì)、表面和依數(shù)效應(yīng)都會(huì)影響吸濕性。

 

水活度和產(chǎn)品質(zhì)量

 

要了解水活度和水分含量對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性影響的區(qū)別，應(yīng)該理解并非所有的水分都可用于微生物生長(zhǎng)或酶和化學(xué)反應(yīng)。像結(jié)晶水一樣，完全結(jié)合的水無(wú)法用于微生物生長(zhǎng)或反應(yīng)。可用水僅是結(jié)合到物料上的水。水活度是樣品中游離水能量狀態(tài)的定性量度，因此決定了微生物生長(zhǎng)或酶和化學(xué)反應(yīng)中所需的水量。

圖2顯示了不同類型反應(yīng)的相對(duì)反應(yīng)速率隨水活度的變化情況。每種類型的反應(yīng)（或生物生長(zhǎng)）都有最佳的水活度范圍，在該范圍內(nèi)以最高的反應(yīng)速率進(jìn)行。如非酶促褐變反應(yīng)的最佳水活度為0.75，降解反應(yīng)的反應(yīng)速率與水活度呈指數(shù)關(guān)系。微生物具有臨界水活度，低于該值它們將無(wú)法生長(zhǎng)。在水活度低于0.6時(shí)，所有微生物都不能生長(zhǎng)。

 

 

水活度和水分遷移

 

兩種分散物料或一種物料與環(huán)境之間水活度或逸度的差異是水分遷移的驅(qū)動(dòng)力。即使水活度較低的物料含水量較高，水也始終會(huì)從高水活度遷移到底水活度直至達(dá)到平衡。

當(dāng)樣品的水活度與所存儲(chǔ)的環(huán)境相對(duì)濕度（RH）不同時(shí)，也會(huì)發(fā)生水遷移。如果樣品水活度為0.5，并保存在相對(duì)濕度為80%的環(huán)境中，樣品將吸收水分直至達(dá)到平衡且水活度為0.8。如果將水活度為0.8的樣品保存在相對(duì)濕度為50%的受控環(huán)境中，它將排出水分直至達(dá)到平衡且水活度為0.5。因此樣品的實(shí)際水活度值可以包含有關(guān)樣品最近一段時(shí)間的有用信息，例如包裝的保護(hù)性、包裝的打開(kāi)或關(guān)閉和儲(chǔ)存條件。

水活度達(dá)到平衡的速度取決于物料之間的水活度差異、水分子在物料中的擴(kuò)散能力、水分遷移的可用表面積、需要遷移的水分量以及包裝的水分阻隔性能。表1顯示了在40℃/75%相對(duì)濕度下存放6個(gè)月后，不同包裝類型內(nèi)的水活度。如聚氯乙烯的水活度為0.75，聚氯三氟乙烯中的水活度為0.2之間的差異所表明的那樣，內(nèi)部包裝的水活度高度依賴于包裝材料的濕氣透過(guò)率（MVTR）。包裝的MVTR可用于預(yù)測(cè)產(chǎn)品的吸水速度，并設(shè)置保質(zhì)期和儲(chǔ)存條件。

 

 

水分含量

 

干燥失重（LOD）和卡爾-費(fèi)休（KF）方法是測(cè)定水分含量的兩種常用方法。LOD是一種重量分析法，涉及加熱已知重量的物料，直到所有自由水蒸發(fā)。例如：對(duì)于乳糖，該方法包括在80℃下加熱2小時(shí)。通過(guò)在干燥前后對(duì)樣品進(jìn)行稱重，可以確定樣品中的游離水含量。

KF方法使用滴定法測(cè)定樣品中的水分總量，該方法基于基本反應(yīng)，該基本反應(yīng)涉及在水存在條件下通過(guò)二氧化硫還原碘。用含碘的KF溶液滴定樣品。當(dāng)系統(tǒng)中存在水時(shí)，所有添加的碘會(huì)被消耗掉。當(dāng)沒(méi)有水分殘留時(shí)，浸入溶液中的兩個(gè)鉑電極會(huì)檢測(cè)到過(guò)量的游離碘。可以從出現(xiàn)過(guò)量碘之前添加的KF溶液的量中計(jì)算出樣品中的水量。

對(duì)于乳糖等輔料，可以使用LOD和KF值來(lái)計(jì)算物料中的結(jié)晶水。通過(guò)KF測(cè)定水含量與通過(guò)LOD測(cè)定的游離水含量之差即樣品中的結(jié)晶水含量，如圖3所示。

 

 

將水含量與水活度聯(lián)系起來(lái)

 

通過(guò)吸附等溫線將水活度和自由水含量聯(lián)系起來(lái)，通過(guò)動(dòng)態(tài)蒸汽吸附（DVS）來(lái)測(cè)定。在DVS實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)暴露于可控的水蒸氣壓和溫度的大氣中，使物料具有不同的水活度值。不斷監(jiān)控樣品的重量，而重量變化是由于水分被吸收到物料中或從物料中排出引起的。

DVS實(shí)驗(yàn)通常將通過(guò)在0%RH條件下干燥樣品至水活度為0.0。之后將樣品暴露于一系列相對(duì)濕度值下，同時(shí)監(jiān)測(cè)質(zhì)量變化。樣品質(zhì)量達(dá)到平衡后，相對(duì)濕度才會(huì)變?yōu)橄乱粋€(gè)值。這樣，可以將系統(tǒng)中游離水的平衡質(zhì)量繪制成相對(duì)濕度的函數(shù)。在等溫線圖中，RH等于水活度乘以100%，因?yàn)檫@些點(diǎn)是系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)時(shí)定義的。

吸附等溫線對(duì)于每種物料都是唯一的，并且是物料固有的特性。如果有吸附等溫線，則定義自由水含量與水活度之間的關(guān)系，兩個(gè)參數(shù)可以通過(guò)插入值從另一個(gè)參數(shù)導(dǎo)出。觀察吸附等溫線，可以通過(guò)測(cè)量游離水含量（y軸，通過(guò)LOD）或水活度（x軸）來(lái)評(píng)估樣品的實(shí)際水分狀態(tài)，如圖4所示。但是，必須注意吸附等溫線，因?yàn)槟承┪锪峡赡軙?huì)因干燥或暴露在高濕度下而發(fā)生結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致吸附等溫線發(fā)生變化。

 

 

水分吸附等溫線的可逆性

 

物料的吸附行為取決于其化學(xué)組成、物理化學(xué)狀態(tài)和物理結(jié)構(gòu)，并受許多因素的影響，包括毛細(xì)作用力、表面積和依數(shù)效應(yīng)。

一些物料具有不同的吸附和解吸附曲線，這稱為滯后現(xiàn)象。經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)滯后現(xiàn)象，解吸附比吸附會(huì)導(dǎo)致更高的平衡水分含量。滯后現(xiàn)象可能是吸附或解吸附過(guò)程中不同相互作用和作用力的結(jié)果，例如毛細(xì)管冷凝。例如纖維素材料通常會(huì)出現(xiàn)滯后現(xiàn)象，這可能與收縮和溶脹的機(jī)理有關(guān)。纖維素在吸附時(shí)會(huì)溶脹形成水-纖維素鍵，但在相同的化學(xué)勢(shì)下，這些鍵在解吸附時(shí)不會(huì)斷裂。

當(dāng)由于暴露于相對(duì)濕度條件下而發(fā)生結(jié)構(gòu)改變時(shí)，吸附行為的發(fā)生另一變化。在這種情況下，物料的結(jié)構(gòu)在動(dòng)態(tài)蒸汽吸附測(cè)定過(guò)程中發(fā)生變化。例如當(dāng)暴露于RH大于50%(在25℃）條件下時(shí)，無(wú)定型乳糖會(huì)結(jié)晶為一水乳糖。這種結(jié)構(gòu)變化會(huì)降低物料的吸濕性，從而在測(cè)定過(guò)程中改變吸附等溫線。初始物料（部分無(wú)定型乳糖）和結(jié)晶性物質(zhì)將具有不同的吸附行為以及物料特性。因此，測(cè)定DVS吸附等溫線對(duì)于揭示產(chǎn)品在暴露于高RH下是否發(fā)生變化非常有用。如果原始結(jié)構(gòu)對(duì)功能而言很重要，則可以確定臨界濕度值。

 

混合物的水活度預(yù)測(cè)

 

水活度將始終試圖在系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到平衡。對(duì)于系統(tǒng)所有組成成分，包括周圍大氣、水都會(huì)從高Aw的區(qū)域遷移到低Aw的區(qū)域。但是，僅靠水的活動(dòng)無(wú)法預(yù)測(cè)水的遷移量。它還取決于每個(gè)成分在其結(jié)構(gòu)中結(jié)合水的能力。

了解混合物中的水分遷移需要了解各組分在目標(biāo)溫度下的吸附等溫線。吸附等溫線對(duì)于每種物料和產(chǎn)品都是唯一的，它們提供了預(yù)測(cè)系統(tǒng)中水分最終遷移量所需的所有信息。圖5提供了一些常用輔料的吸附等溫線的例子。

 

 

您可以根據(jù)以下兩個(gè)事實(shí)，使用吸附等溫線確定樣品的最終水分狀態(tài)：

1.水分將從高水活度遷移至低水活度，直至到達(dá)平衡；

2.整個(gè)系統(tǒng)的質(zhì)量平衡為零。這意味著密閉系統(tǒng)（可能包括空氣）中的自由水分總量不會(huì)隨水分遷移而變化。

了解所有組分在不同水活度下的游離水量對(duì)于預(yù)測(cè)水分遷移至關(guān)重要。為了簡(jiǎn)化，以下描述和示例是用可逆吸附等溫線，但是對(duì)于不可逆吸附等溫線可以進(jìn)行類似的計(jì)算。

對(duì)于兩種組分的混合物，混合物的吸附等溫線是各個(gè)組分的吸附等溫線的線性組合。可以通過(guò)以下方式計(jì)算混合物在特定水活度（MAw）下的自由水含量：已知N種不同組分i（xi）的比例以及該水活度值（Mi，Aw）時(shí)的含水量：

 

 

游離水的總量決定了樣品的最終水分狀態(tài)。制備N組分的混合物后，可以通過(guò)以下方式計(jì)算混合物的最終含水量（Mf）：組分i（xi）的比例和組分i（Mi）的初始水分：

 

 

然后可以從混合物的吸附等溫線中推斷出預(yù)期的最終水活度。

 

預(yù)測(cè)混合物的水活度的示例

 

以下示例演示了如何計(jì)算兩種組分的混合物的水分遷移。這些組分包括具有低吸濕性的粗級(jí)一水乳糖（Pharmatose80目）和API，它們以80:20（%w/w）的比例混合。API的初始水活度為0.1，乳糖的初始水活度為0.3。乳糖的吸附等溫線是使用ProUmidSPS-1μ先進(jìn)系統(tǒng)在25℃下運(yùn)行，稱重周期為20分鐘，平衡條件為每80分鐘0.003%w/w，邊界條件為8-12小時(shí)。API的等溫線是假設(shè)的。如圖6所示，使用等式（2）將組分等溫線合并為建議的80:20共混物的吸附等溫線。

 

 

從吸附等溫線可以看出，API在水活度為0.1時(shí)的含水量為0.060%，乳糖在水活度為0.3時(shí)的含水量為0.005%。因此混合物的總水分含量為：

 

 

該0.016%的水分含量值可用于在共混物的等溫吸附線中查找相應(yīng)的水活度。假設(shè)水分含量的變化在0.1至0.2的Aw范圍內(nèi)呈線性，樣品達(dá)到平衡時(shí)的最終水狀態(tài)約為11%RH或0.11Aw。注意：游離水分含量通常與水活度不線性相關(guān)。通過(guò)增加等溫線的測(cè)定點(diǎn)數(shù)量，可以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。

為了評(píng)估輔料吸濕性對(duì)混合物最終水分對(duì)含量的影響，第二個(gè)示例的雙組分混合物包含相同的API，但輔料是吸濕性更高的微晶纖維素（MCC，Pharmacel101）。MCC與API以80:20的比例（%w/w）混合。API的初始水活度為0.1，MCC的初始水活度為0.3。MCC的吸附等溫線是使用ProUmidSPS-1μ先進(jìn)系統(tǒng)測(cè)量，該系統(tǒng)具有與乳糖相同的參數(shù)，并且API的等溫線也是假設(shè)的。使用方程式（2）將組分等溫線合并為80:20混合物的吸附等溫線，如圖7所示。

 

 

從吸附等溫線可以看出，API的水活度為0.1時(shí)含水量為0.060%，MCC在水活度為0.3時(shí)含水量為2.855%。因此混合物的總水分含量為：

 

 

該2.296%的水分含量值可用于在混合物的吸附等溫線中查找相應(yīng)的水活度值。假設(shè)水分含量的變化在0.20-0.30Aw的范圍內(nèi)呈線性，樣品平衡時(shí)的最終水活度為0.297Aw。同樣，自由水含量通常與水活度不成線性關(guān)系，您可以通過(guò)等溫線的測(cè)量點(diǎn)來(lái)獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。

如這些示例所示，僅成分的水活度不足以預(yù)測(cè)所得樣品的水活度，因此不能預(yù)測(cè)混合物的穩(wěn)定性。為了預(yù)測(cè)穩(wěn)定性，充分了解水分的行為、控制環(huán)境條件和包裝是關(guān)鍵。

 

結(jié)論

 

水分是許多物料的物理、化學(xué)和穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，并且存在不同的水分參數(shù)。對(duì)于藥物輔料，從監(jiān)管角度出發(fā)，KF的總水分含量和LOD的自由水含量是主要的水分參數(shù)。

水活度描述了樣品中的水能量狀態(tài)，可用于提供有關(guān)樣品最近的歷史信息并預(yù)測(cè)相對(duì)反應(yīng)速率。它可以用來(lái)預(yù)測(cè)混合物中水分遷移的方向，盡管水分遷移量也取決于吸濕性。了解實(shí)際的水分狀態(tài)和吸附等溫線可以讓您描述混合物的全部水分狀態(tài)并做出更可靠的預(yù)測(cè)。