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同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)評價路徑常見問題淺析

朱達 譚武輝 李炳松 李浩浩 張程

內容提要：通過同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)進行分析評價是《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》中的三種臨床評價路徑之一，該評價路徑要求繁瑣內容較多，很多申請人在采用此評價路徑時出現(xiàn)不少問題，文章對這些常見問題進行淺要分析。

關 鍵 詞：臨床評價 常見問題

《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》[1]（以下簡稱《指導原則》）明確了三種臨床評價路徑，即豁免目錄內的臨床試驗豁免，同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)和臨床試驗。因臨床試驗時間久，投資大，很多產(chǎn)品不在免臨床目錄內的申請人都傾向于選擇同品種器械臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價，但在選擇這一臨床評價路徑時出現(xiàn)諸多問題，現(xiàn)筆者結合自身多次注冊實操經(jīng)驗，針對此臨床評價路徑中的常見問題進行淺析。

1.無法判定臨床文獻數(shù)據(jù)中的產(chǎn)品與對比產(chǎn)品是否屬于同一器械

指導原則中要求提供同品種醫(yī)療器械的臨床使用數(shù)據(jù)，因商業(yè)保密問題申請人一般很難獲取同品種器械的臨床試驗數(shù)據(jù)，大多數(shù)申請人所提供的臨床使用數(shù)據(jù)都是對比產(chǎn)品的臨床文獻。但經(jīng)常出現(xiàn)文獻中所提及的器械和所比對的器械的名稱和規(guī)格型號不同，甚至文獻中只提及使用器械的名稱并無生產(chǎn)廠家和規(guī)格型號信息，根本無法判斷臨床文獻中所使用的產(chǎn)品與對比產(chǎn)品是否為同一器械，也很難據(jù)此評價申報產(chǎn)品的安全有效性。因此，申請人在使用同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)時，應仔細核對臨床文獻中的產(chǎn)品信息。確認文獻中的產(chǎn)品與對比產(chǎn)品一致才可采納該文獻，若無法判定文獻中的產(chǎn)品與對比產(chǎn)品是否相同，則該文獻參考價值存疑，可聯(lián)系作者確認具體產(chǎn)品信息或不將該文獻納入臨床評價范圍。

2.同品種器械判定依據(jù)不足

許多申請人在做同品種評價時，簡單地將對比產(chǎn)品注冊證載明的組成結構和適用范圍等信息與申報產(chǎn)品對比后，即判定為同品種器械。缺乏對產(chǎn)品作用原理和使用方式等重要內容的評價，導致同品種器械的判定依據(jù)不充分，例如同為熱療類康復器械，雖注冊證載明的適用范圍和組成結構相似，但是采用紅外發(fā)熱和采用石蠟熱熔物發(fā)熱的原理不同，其安全風險差異較大，因而不能簡單的以注冊證載明信息作為判定同品種器械的全部依據(jù)，應提供更多與產(chǎn)品作用原理、使用方式等其他重要信息進行對比分析，申請人一般應提交對比產(chǎn)品說明書作為判定同品種器械的支持性資料，證實申報產(chǎn)品在作用原理和使用方式上的等同性。

3.所選擇的同品種對比器械臨床文獻數(shù)據(jù)不足

指導原則中要求提供同品種的器械的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)或使用數(shù)據(jù)來證實申報產(chǎn)品的安全性有效性。很多申請人在經(jīng)過對比后證實申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品確為同品種醫(yī)療器械，但所選擇的對比產(chǎn)品缺乏相應的臨床文獻，導致臨床評價止步。一般情況下，申請人應選擇有足夠的臨床使用數(shù)據(jù)文獻的器械作為對比的同品種器械，而不應以與產(chǎn)品的相似程度高低作為選定同品種器械的依據(jù)。若對比產(chǎn)品若無足夠的公開臨床文獻數(shù)據(jù)則臨床使用數(shù)據(jù)匱乏，整個產(chǎn)品的臨床評價根本無法繼續(xù)。

4.未對同品種器械的差異性進行評價

申請人在選定同品種對比器械時，若非完全逆向開發(fā)的產(chǎn)品，申報產(chǎn)品和同品種器械都存在一定程度的差異性。但在臨床評價過程中不少申請人只評價申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的等同性，忽略或選擇性回避兩者之間存在的差異性，導致在審評發(fā)補時要求補充對差異性的評價資料。一般情況下，申請人在進行同品種對比時，應全面深入的分析對比產(chǎn)品，既要對比申報產(chǎn)品與所選定的同品種醫(yī)療器械的等同性，也要對比申報產(chǎn)品與所選定的同品種器械的差異性，并對存在的差異進行客觀且完整的分析。若差異性對安全性和有效性不造成不利影響，應詳述理由并提供客觀性證據(jù)或評價報告。若差異性對安全性和有效性可能會造成不利影響，應對差異點進行風險分析，分析對安全性和有效性影響的嚴重度和發(fā)生概率，制定相應的風險控制措施。若差異性較大應評估是否需更換對比產(chǎn)品和選擇多個產(chǎn)品進行比對，或者重新選擇評價路徑。

5.提供的同品種器械臨床數(shù)據(jù)權威性不足

同品種醫(yī)療器械使用數(shù)據(jù)大多都是臨床文獻，很多申請人認為只要是公開發(fā)表的產(chǎn)品相關的臨床文獻即可，未考慮該文獻的來源的權威性，導致提供的臨床文獻采信度不高或沒有參考價值。一般來說應選擇省級以上核心期刊發(fā)表的文獻，對于來自于院校期刊、報紙雜志、碩士論文或博士論文的文獻，其權威性存疑不能作為高水準的臨床使用數(shù)據(jù)。建議采納在行業(yè)內影響力較大的綜合性醫(yī)學雜志如《中華醫(yī)學雜志》，或其他全國性的專業(yè)醫(yī)學雜志如眼科的《眼科新進展》、物理治療的《中國物理治療》等核心期刊來源的文獻，以增加臨床文獻的采信度，便于審評人員對產(chǎn)品的安全有效性做出更加客觀的判斷。

6.未對檢索的臨床文獻的質量進行評價，臨床文獻質量不高

根據(jù)指導原則的要求，申請人在收集匯總同品種醫(yī)療器械臨床文獻后，應對所收集的文獻的質量進行評價，但在實際情況中很多申請人只提交了同品種器械臨床文獻，并未對臨床文獻的質量和證據(jù)強度進行評價，導致很多申請人提交的文獻質量不高、證據(jù)強度不足而不符合要求。對于收集到的臨床文獻，應采用《臨床證據(jù)水平分級和推薦級別評價標準》[2]對其進行質量評價，依據(jù)臨床文獻中的試驗研究是否有對照組，是否采用盲法，受試者是否隨機分配，隨訪是否完整，是否選擇性報告，是否發(fā)生其他偏倚等情況，評價臨床文獻的質量和推薦等級，一般對于質量等級在B以上的文獻才可采用，質量等級在C或以下的應排除，而對于綜述性文獻、前景展望分析類對產(chǎn)品安全性和有效性沒有太大佐證意義，均應排除，不能作為臨床文獻證據(jù)收錄。

7.未設計文獻檢索方案，檢索結果不可重復和再現(xiàn)

申請人所提供的臨床文獻，應該是通過統(tǒng)一的檢索方法而非選擇性檢索的結果。很多申請人未制訂和提交檢索方案或選擇性的提供文獻，導致文獻檢索結果不可重復，或根據(jù)所提供的檢索方案無法檢索到其所提交的臨床文獻，這將影響企業(yè)誠信度。一般情況下申請人應當設計文獻檢索方案，例如統(tǒng)一的“器械名+適應癥、器械名+臨床效果觀察”等的檢索詞組合進行檢索，確保檢索結果的相關性。同時，在檢索文獻時不應只檢索產(chǎn)品有效性文獻，還應檢索產(chǎn)品的不良事件文獻，以確保臨床數(shù)據(jù)的客觀性以及安全風險得到識別。對于檢索到的不良事件的文獻應納入不良事件臨床數(shù)據(jù)集當中，并對其進行分析，確保申報產(chǎn)品已對其中的不良事件制定了預防糾正措施。

8.小結

《指導原則》中明確提出可通過同品種器械臨床使用數(shù)據(jù)來評價產(chǎn)品的安全性和有效性，但這并非降低了臨床評價的要求，反而是提高通過同品種器械使用數(shù)據(jù)進行臨床評價的門檻，對同品種器械的判定和臨床文獻的質量都有更嚴格的標準。申請人應依據(jù)產(chǎn)品的實際情況來選擇合適的臨床評價路徑，而不是為減少投入盲目選擇同品種器械數(shù)據(jù)這一評價路徑。而在選擇同品種器械數(shù)據(jù)評價路徑時，應對產(chǎn)品和臨床數(shù)據(jù)進行全面深入的受益與風險評價，確保臨床評價深入全面和客觀，切實可證實申報產(chǎn)品的安全性和有效性，保障臨床用械安全。